FDA批准pembrolizumab联合方案用于铂类耐药卵巢癌

美国食品药品监督管理局（FDA）批准pembrolizumab（Keytruda）以及pembrolizumab与berahyaluronidase alfa-pmph（Keytruda Qlex）联合paclitaxel，且可合并或不合并bevacizumab（Avastin），用于治疗成人PD-L1+（经FDA授权检测确定的联合阳性评分[Combined Positive Score, CPS] ≥1）的铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者；这些患者既往接受过1种或2种全身治疗方案。Merck（NYSE: MRK）于2026年2月11日宣布了上述批准。

Keytruda和Keytruda Qlex是目前首个且唯一获批用于成人PD-L1+肿瘤的铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的PD-1抑制剂。该决定标志着一个重要里程碑：这是首个在这一治疗难度较高的人群中证实可带来总生存（OS）获益的免疫治疗方案。

此次批准基于3期KEYNOTE-B96试验（亦称ENGOT-ov65）的数据，该数据已在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布。试验结果显示，与安慰剂联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）相比，pembrolizumab联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）在肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的铂类耐药复发性卵巢癌患者中，使无进展生存期（PFS）获得具有统计学意义的改善，将疾病进展或死亡风险降低28%（HR=0.72［95% CI, 0.58-0.89］；p=0.0014）。

在同一人群中，与安慰剂联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）相比，pembrolizumab方案同样显示总生存（OS）具有统计学意义的改善，将死亡风险降低24%（HR=0.76［95% CI, 0.61-0.94］；p=0.0053）。在肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的患者中，接受pembrolizumab联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）者的中位PFS为8.3个月（95% CI, 7.0-9.4），而接受安慰剂联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）者为7.2个月（95% CI, 6.2-8.1）。接受pembrolizumab方案患者的中位OS为18.2个月（95% CI, 15.3-21.0），而接受安慰剂方案者为14.0个月（95% CI, 12.5-16.1）。

Keytruda Qlex在其获批适应证中的有效性，是基于Keytruda开展的充分且对照良好的研究证据，并结合MK-3475A-D77研究的补充数据而确立；该研究比较了Keytruda Qlex与Keytruda的药代动力学、疗效与安全性特征。

在入组的643例患者中，72%的患者肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1），73%在研究中接受了bevacizumab，46%既往接受过bevacizumab。共有47%的患者无铂间期（platinum-free interval）少于3个月。患者入组不受肿瘤PD-L1表达状态限制。

在KEYNOTE-B96中，对463例肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者评估了pembrolizumab联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）的安全性。pembrolizumab的中位暴露时间为7.4个月（范围：1天至35.9个月）。

接受pembrolizumab与paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）治疗的患者中，54%发生了严重不良反应。在≥2%的患者中出现的严重不良反应包括：肺炎（4.3%）、尿路感染（3.9%）、肾上腺功能不全（3%）、低钠血症（3%）、COVID-19（2.6%）、中性粒细胞计数降低（2.6%）、肺栓塞（2.6%）、腹痛（2.1%）、贫血（2.1%）、结肠炎（2.1%）、腹泻（2.1%）、发热性中性粒细胞减少（2.1%）、发热（2.1%）和呕吐（2.1%）。

接受pembrolizumab与paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）治疗的患者中，3.9%发生了致死性不良反应，包括协助自杀（0.9%）、死亡（0.4%）、肠穿孔（0.4%）、败血症（0.4%）、COVID-19（0.4%）、心肺骤停（0.4%）、结肠炎（0.4%）以及栓塞性卒中（0.4%）。

16%的患者因不良反应永久停用pembrolizumab。导致pembrolizumab永久停用的最常见不良反应（≥1%）为结肠炎（1.3%）和丙氨酸氨基转移酶升高（1.3%）。44%的患者因不良反应而中断pembrolizumab治疗。在≥2%的患者中，导致pembrolizumab中断的最常见不良事件包括：尿路感染（3.9%）、肾上腺功能不全（2.6%）、发热（2.6%）、肺炎（pneumonitis）（2.6%）、上呼吸道感染（2.6%）、中性粒细胞减少（2.1%）、腹泻（2.1%）和COVID-19（2.1%）。

接受pembrolizumab联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）治疗的患者中，最常见（≥20%）的不良反应为：腹泻（45%）、乏力（43%）、恶心（41%）、脱发（38%）、周围神经病变（38%）、鼻出血（31%）、尿路感染（27%）、便秘（25%）、腹痛（24%）、食欲下降（24%）、呕吐（24%）、甲状腺功能减退（21%）、咳嗽（20%）、高血压（20%）和皮疹（20%）。从基线恶化的最常见（≥20%）实验室异常为：贫血（85%）、白细胞减少（82%）、中性粒细胞计数降低（71%）、淋巴细胞减少（60%）、低白蛋白血症（50%）、低钠血症（53%）、低镁血症（45%）以及天冬氨酸氨基转移酶升高（43%）。

Keytruda Qlex禁用于已知对berahyaluronidase alfa、hyaluronidase或其任何辅料过敏的患者。Keytruda与Keytruda Qlex具有以下警告与注意事项：可发生任何单个或多个器官的严重及致死性免疫介导不良反应，且可在治疗期间或治疗后发生，包括肺炎（pneumonitis）、结肠炎、肝炎、内分泌病（endocrinopathies）、肾炎、皮肤反应、实体器官移植排斥反应、其他移植（包括角膜移植）排斥反应；严重及危及生命的输注或注射相关反应；在治疗开始前或开始后接受异基因造血干细胞移植的患者中出现的致死性及其他严重并发症；胚胎-胎儿毒性；以及在多发性骨髓瘤患者中，将pembrolizumab加入沙利度胺类似物联合dexamethasone会增加死亡率，因此不建议在对照试验之外使用。