Medicamentos para perda de peso entram em nova fase de escrutínio por eficácia, segurança e acesso

Resultados recentes de um ensaio clínico com retatrutide, um composto que a Eli Lilly está desenvolvendo, constataram que pessoas com obesidade e osteoartrite de joelho perderam, em média, 28,7% do peso corporal após 68 semanas na dose mais alta. Entre 12% e 18% dos participantes abandonaram o estudo por causa de efeitos colaterais, uma proporção maior do que a típica em ensaios de medicamentos já existentes para perda de peso. A empresa afirmou que, pelo menos para algumas dessas pessoas, a desistência ocorreu porque acharam que estavam perdendo peso demais, o que alarmou alguns pesquisadores externos.

O ensaio incluiu 445 participantes e foi patrocinado pela Eli Lilly. Os dados completos ainda não foram publicados, por isso é difícil tirar conclusões definitivas sobre por que os pacientes desistiram. Os medicamentos atualmente disponíveis para perda de peso têm ajudado as pessoas a perder cerca de 20% do peso corporal no mesmo período.

O diretor médico da Eli Lilly disse que o retatrutide será direcionado a pacientes que precisam perder mais peso do que conseguiriam com outros medicamentos. “Não acreditamos que o medicamento de perda de peso mais potente seja necessário para todo mundo, ou que isso sequer seja o objetivo”, afirmou.

Segundo uma pesquisa de novembro com 1.350 americanos, cerca de uma em cada quatro pessoas que tomam GLP-1s obtinham esses medicamentos por meio de provedores online, sites, clínicas de estética (medical spas) ou centros de medicina estética — em vez de seus médicos de atenção primária ou especialistas. Frequentemente, esses locais vendem cópias de baixo custo de medicamentos para obesidade — versões manipuladas (compounded) feitas por farmácias que medem e dissolvem ingredientes do fármaco, criando seu próprio produto injetável.

No início deste mês, a Hims & Hers, um grande provedor online de medicamentos para obesidade, anunciou que venderia uma versão manipulada do comprimido Wegovy por cerca de US$ 100 a menos por mês do que a versão oficial vendida pela Novo Nordisk. A Hims retirou esse produto do mercado dois dias depois, após reguladores federais levantarem preocupações.

A lei federal permite a manipulação quando há escassez de um medicamento ou quando um paciente precisa de uma formulação especial. No entanto, após vários anos de oferta limitada, a Food and Drug Administration afirma que as faltas de GLP-1 chegaram ao fim. Desde então, muitos medical spas e empresas de telemedicina (telehealth) continuaram a vender medicamentos manipulados, apoiando-se em provedores que dizem que essas versões personalizadas são necessárias.

Essas empresas tendem a vender versões levemente alteradas (por exemplo, misturando ingredientes como Vitamina B12 ou a molécula N.A.D.+) ou doses personalizadas que as farmacêuticas não comercializam. Os medicamentos GLP-1 manipulados podem ser mais baratos e mais fáceis de obter, já que muitas seguradoras de saúde relutam em cobrir as versões de marca, mais caras. Mas esses “genéricos” também trazem mais incertezas, disse um médico de medicina da obesidade da University of Florida Health, pois não são aprovados pela F.D.A. Embora os reguladores supervisionem o processo de manipulação, o nível de escrutínio em geral é menor do que o aplicado a medicamentos aprovados.

Os eventos adversos gastrointestinais são os efeitos colaterais mais comumente relatados dos GLP-1RAs. Uma revisão sistemática de 39 ensaios clínicos randomizados constatou riscos aumentados de vômitos, náuseas, constipação e diarreia com GLP-1RAs em indivíduos não diabéticos em comparação com placebo. Outra revisão de 38 RCTs envolvendo pacientes com diabetes tipo 2 observou náusea em 19% dos participantes tratados com GLP-1RAs e vômito em 7,6%. Em um ensaio de fase II de semaglutide subcutâneo, a escalada rápida de dose levou a maior perda de peso, porém a mais eventos adversos.

Tirzepatide é um coagonista do receptor de GIP e do GLP-1R e demonstra maior eficácia para perda de peso e redução da glicose do que GLP-1RAs seletivos, com um perfil de eventos adversos amplamente semelhante. Em um ensaio clínico, tirzepatide 5 mg por semana foi ligeiramente mais eficaz do que semaglutide 1 mg por semana na redução do peso corporal e da hemoglobina glicada (HbA1c). No entanto, uma revisão sistemática relatou que tirzepatide conferiu o maior risco de vômito. Um grande ensaio de desfechos cardiovasculares constatou que proporções mais altas de receptores de tirzepatide relataram vômito, diarreia e náusea em comparação com aqueles que tomavam um GLP-1RA seletivo.

O esvaziamento gástrico retardado associado aos GLP-1RAs pode aumentar o volume de conteúdo gástrico retido antes de procedimentos endoscópicos ou cirúrgicos, embora as evidências que ligam isso diretamente à pneumonia por aspiração permaneçam limitadas e, por vezes, conflitantes. Algumas análises também sugerem aumento do risco de doença biliar, especialmente colelitíase, com a terapia com GLP-1RA.

Preocupações anteriores relacionadas à pancreatite aguda e ao câncer de pâncreas foram em grande parte atenuadas por ensaios randomizados de longo prazo que não confirmaram uma associação causal, embora vieses de notificação e a complexidade diagnóstica continuem sendo considerações, e recomenda-se farmacovigilância contínua.

Preocupações com o carcinoma medular da tireoide surgiram a partir de estudos em roedores que mostraram aumento da secreção de calcitonina e crescimento de células C após tratamento com liraglutide. Embora a expressão de GLP-1R tenha sido demonstrada em células C da tireoide de roedores, o receptor, em geral, não foi detectado em células C da tireoide saudáveis de humanos ou primatas, ou foi detectado apenas em pequenos subconjuntos. Em contraste, muitas células C hiperplásicas e carcinomas medulares da tireoide em humanos expressam GLP-1R. Dados da França sugerem um risco maior de carcinoma medular da tireoide em pessoas tratadas com GLP-1RAs em comparação com outros agentes redutores de glicose. No entanto, os números absolutos de eventos permanecem baixos.