減量薬に新たな検証の目 有効性・安全性・入手性をめぐる懸念が拡大
GLP-1系の減量薬は有効性が高まる一方、過度な体重減少や副作用、そしてオンラインで流通する規制の緩い調剤（compounded）版の拡大が懸念されている。retatrutideの試験では大きな体重減少が示されたが、中止率の高さや入手経路の多様化が安全性・アクセスの課題として浮上している。
最近、Eli Lillyが開発中の化合物であるretatrutideの臨床試験結果として、肥満と変形性膝関節症を有する人が最高用量を68週間使用したところ、体重が平均28.7%減少したことが示された。参加者の12〜18%が副作用のため試験を中止しており、既存の減量薬の試験で一般的に見られる割合より高かった。同社によれば、その一部は「体重が減りすぎている」と感じて中止した人もおり、社外の研究者の一部に懸念を与えている。
試験には445人が参加し、Eli Lillyがスポンサーとなった。完全なデータはまだ公表されていないため、患者が中止した理由について決定的な結論を出すのは難しい。現在利用可能な減量薬では、同じ期間で体重のおよそ20%減が得られている。
Eli Lillyの最高医療責任者（chief medical officer）は、retatrutideは他の薬剤では十分に体重を減らせない患者を主な対象にする考えだと述べた。「最も強力な減量薬がすべての人に必要だとは考えていませんし、それが目標だとも思っていません」と語った。
1,350人の米国人を対象にした11月の世論調査によると、GLP-1sを使用している人のおよそ4人に1人は、かかりつけ医（primary care doctor）や専門医ではなく、オンライン提供者、ウェブサイト、メディカルスパ、あるいは美容医療センターから薬剤を入手していた。こうした窓口では、肥満治療薬の低価格なコピー品が販売されることが多い。これは薬局が薬物成分を計量し溶解して独自の注射製剤を作る「調剤（compounded）」版である。
今月初め、肥満治療薬を扱う大手オンライン提供者のHims & Hersは、Novo Nordiskが販売する正式版より月額約$100安いWegovy錠の調剤（compounded）版を販売すると発表した。しかし連邦規制当局が懸念を示したため、Himsは2日後にこの製品を市場から取り下げた。
連邦法では、薬剤が不足している場合、または患者に特別な剤形が必要な場合に調剤（compounding）を認めている。だが供給不足が数年続いた後、Food and Drug AdministrationはGLP-1の不足は解消したとしている。それ以降も、多くのメディカルスパや遠隔医療（telehealth）企業は、こうした個別化版が必要だとする提供者の主張に依拠しながら、調剤薬の販売を継続している。
これらの企業は、わずかに改変した製剤（例えばVitamin B12や分子N.A.D.+などの成分を混ぜる）や、製薬会社が販売していないカスタム用量を提供する傾向がある。調剤版GLP-1薬は、より安価で入手しやすい場合がある。多くの保険会社が高額な先発ブランド薬の補償に消極的であるためだ。一方で、University of Florida Healthの肥満医療（obesity medicine）医師は、これらはF.D.A.に承認されていないため不確実性も大きいと述べた。規制当局は調剤工程を監督しているものの、承認薬に比べれば一般に監視の厳格さは軽い。
GLP-1RAsによる消化器系有害事象は、最も多く報告される副作用である。39件のランダム化比較試験（randomized controlled trial, RCT）の系統的レビューでは、糖尿病のない個人において、プラセボと比べGLP-1RAsで嘔吐、悪心、便秘、下痢のリスクが増加することが示された。2型糖尿病患者を含む38件のRCTを対象とした別のレビューでは、GLP-1RAs治療を受けた参加者の19%に悪心が、7.6%に嘔吐が認められた。皮下semaglutideの第II相試験では、用量の迅速な増量により体重減少は大きくなったが、有害事象も増加した。
TirzepatideはGIP受容体およびGLP-1Rの共作動薬（co-agonist）であり、選択的GLP-1RAsよりも体重減少と血糖低下に対する有効性が高く、全体として類似した有害事象プロファイルを示す。ある臨床試験では、週1回5 mgのtirzepatideは、週1回1 mgのsemaglutideよりも体重および糖化ヘモグロビン（HbA1c）の低下にわずかに優れていた。しかし、系統的レビューではtirzepatideが嘔吐のリスクが最も高いことが報告された。大規模な心血管アウトカム試験では、選択的GLP-1RAを服用した人に比べ、tirzepatide投与を受けた人の方が嘔吐、下痢、悪心を報告する割合が高かった。
GLP-1RAsに関連する胃排出遅延は、内視鏡または外科的手技の前に胃内容物の残留量を増やす可能性がある。ただし、これが誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia）に直接結びつくことを示すエビデンスは限定的で、ときに相反している。いくつかの解析では、GLP-1RA治療により胆道疾患、特に胆石症（cholelithiasis）のリスクが上昇する可能性も示唆されている。
急性膵炎および膵がんに関する以前の懸念は、因果関係を確認しなかった長期のランダム化試験によって概ね軽減されている。しかし、報告バイアスや診断の複雑さは考慮すべき点として残り、引き続き医薬品安全性監視（pharmacovigilance）が推奨される。
甲状腺髄様がん（medullary thyroid carcinoma）への懸念は、liraglutide治療後にカルシトニン分泌とC細胞増殖が増加したことを示すげっ歯類研究から生じた。GLP-1R発現はげっ歯類の甲状腺C細胞で示されている一方、健常なヒトまたは霊長類の甲状腺C細胞では、受容体は一般に検出されないか、ごく一部のサブセットでのみ検出されている。対照的に、ヒトの過形成C細胞や甲状腺髄様がんの多くはGLP-1Rを発現している。フランスからのデータは、他の血糖降下薬と比べGLP-1RAsで治療された人において甲状腺髄様がんのリスクが高い可能性を示唆している。ただし、絶対的な事象数は依然として少ない。