减重药物疗效更强之际再受审视：过度减重、不良反应与可及性引发担忧

近期关于retatrutide的临床试验结果显示，这是一种Eli Lilly正在研发的化合物；在最高剂量下，合并肥胖与膝骨关节炎的人群在用药68周后平均减轻了28.7%的体重。因不良反应而退出试验的参与者占12%至18%，这一比例高于现有减重药物试验中通常所见。该公司表示，至少有一部分人退出是因为他们认为自己减重过多，这也让一些外部研究人员感到担忧。

该试验共纳入445名参与者，由Eli Lilly资助。由于完整数据尚未发表，因此很难就患者退出的原因作出明确结论。目前可获得的减重药物在相同时间段内可帮助人们减轻约20%的体重。

Eli Lilly的首席医疗官表示，retatrutide将面向那些需要减重幅度超过其他药物所能达到的患者。“我们并不认为每个人都需要最强效的减重药物，或者说那就是目标，”他说。

根据一项11月对1,350名美国人的民意调查，在使用GLP-1药物的人群中，约有四分之一是通过线上服务提供方、网站、医疗水疗机构（medical spa）或医疗美容中心获取这些药物——而不是通过其初级保健医生或专科医生。通常，这些渠道会销售价格较低的肥胖治疗药物“仿制品”——由药房进行配制的版本，即称量并溶解药物成分，从而制成其自有的可注射制剂。

本月早些时候，Hims & Hers这一主要的线上肥胖药物提供方宣布，将销售一种Wegovy片剂的配制版本，每月价格比Novo Nordisk销售的官方版本便宜约$100。在联邦监管机构提出担忧后，Hims在两天后将该产品下架。

联邦法律允许在药物短缺，或患者需要特殊剂型时进行配制。然而，在经历数年供应紧张后，Food and Drug Administration表示GLP-1药物短缺已经结束。此后，许多医疗水疗机构和远程医疗公司仍继续销售配制药物，依赖那些称这些个体化版本“有必要”的提供者。

这些公司往往销售经过轻微改变的版本（例如加入Vitamin B12或分子N.A.D.+等成分），或药企未提供的定制剂量。配制的GLP-1药物可能更便宜、也更容易获得，因为许多保险公司对报销更昂贵的品牌药持谨慎态度。但University of Florida Health的一位肥胖医学医生表示，这些“仿制”药物也伴随更大的不确定性，因为它们并未获得F.D.A.批准。尽管监管机构会对配制流程进行监督，但总体审查力度通常低于已获批准药物。

胃肠道不良反应是GLP-1RAs最常报告的副作用。一项纳入39项随机对照试验的系统综述发现，与安慰剂相比，在非糖尿病个体中使用GLP-1RAs会增加呕吐、恶心、便秘和腹泻的风险。另一项纳入38项RCT、涉及2型糖尿病患者的综述观察到，在接受GLP-1RAs治疗的参与者中，19%出现恶心，7.6%出现呕吐。在一项皮下注射semaglutide的II期试验中，快速加量虽带来更大的体重下降，但不良事件也更多。

Tirzepatide是GIP受体与GLP-1R的双重激动剂，其在减重与降糖方面的疗效优于选择性GLP-1RAs，不良事件谱总体相似。在一项临床试验中，每周5 mg的tirzepatide在降低体重和糖化血红蛋白（HbA1c）方面略优于每周1 mg的semaglutide。然而，一项系统综述报告称，tirzepatide带来的呕吐风险最高。一项大型心血管结局试验发现，与使用选择性GLP-1RA者相比，接受tirzepatide的人群报告呕吐、腹泻和恶心的比例更高。

GLP-1RAs相关的胃排空延迟，可能会在内镜或外科操作前增加胃内容物潴留量，尽管将其与吸入性肺炎直接关联的证据仍有限，且有时相互矛盾。一些分析还提示，GLP-1RA治疗可能增加胆道疾病风险，尤其是胆石症。

关于急性胰腺炎与胰腺癌的早期担忧，已在很大程度上因长期随机试验未证实存在因果关联而得到缓解；不过，报告偏倚与诊断复杂性仍需纳入考量，仍建议持续开展药物警戒。

对甲状腺髓样癌的担忧源自啮齿动物研究：liraglutide治疗后出现降钙素分泌增加与C细胞生长。在啮齿动物甲状腺C细胞中已证实存在GLP-1R表达，但在健康人类或灵长类甲状腺C细胞中通常未检测到该受体，或仅在少数亚群中检测到。相较之下，人类许多增生性C细胞以及甲状腺髓样癌会表达GLP-1R。来自法国的数据提示，与其他降糖药相比，接受GLP-1RAs治疗者发生甲状腺髓样癌的风险更高。然而，绝对事件数仍然较低。