Los fármacos para bajar de peso, bajo nueva lupa por eficacia, seguridad y problemas de acceso

Title: Los fármacos para bajar de peso, bajo nueva lupa por eficacia, seguridad y problemas de acceso

Label: Seguridad y acceso a fármacos GLP-1 para pérdida de peso

Summary: Los fármacos GLP-1 para la pérdida de peso muestran una eficacia creciente, pero suscitan preocupación por la pérdida excesiva de peso, los efectos adversos y el auge de versiones compuestas no reguladas vendidas en línea.

Highlights:

• El ensayo de retatrutide de Eli Lilly mostró una pérdida de peso media del 28.7% tras 68 semanas, con un 12-18% de participantes que abandonaron por efectos adversos, incluidas preocupaciones por una pérdida de peso excesiva
• Uno de cada cuatro estadounidenses que toman GLP-1 los obtiene a través de proveedores en línea, spas médicos o centros de estética, en lugar de médicos de atención primaria, y a menudo adquiere versiones compuestas no reguladas
• Los efectos adversos gastrointestinales siguen siendo los más frecuentes; revisiones sistemáticas muestran náuseas en el 19% y vómitos en el 7.6% de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con GLP-1RAs
• La FDA declaró finalizada la escasez de GLP-1, pero muchas compañías de telemedicina siguen vendiendo fármacos compuestos con menor escrutinio regulatorio que los medicamentos aprobados
• Los ensayos a largo plazo no han confirmado preocupaciones previas sobre pancreatitis aguda y cáncer de páncreas, aunque continúa la farmacovigilancia por riesgos raros de cáncer de tiroides

Content: Resultados recientes de un ensayo clínico con retatrutide, un compuesto que Eli Lilly está desarrollando, hallaron que las personas con obesidad y artrosis de rodilla perdieron un promedio del 28.7% de su peso corporal tras 68 semanas con la dosis más alta. Entre el 12% y el 18% de los participantes abandonaron el ensayo debido a efectos adversos, un porcentaje más alto de lo habitual en ensayos de los fármacos actuales para bajar de peso. La compañía señaló que al menos algunas de esas personas abandonaron porque pensaban que estaban perdiendo demasiado peso, lo que alarmó a algunos investigadores externos.

El ensayo incluyó a 445 participantes y fue patrocinado por Eli Lilly. Aún no se han publicado los datos completos, por lo que es difícil extraer conclusiones definitivas sobre por qué los pacientes abandonaron. Los fármacos para la pérdida de peso disponibles actualmente han ayudado a las personas a perder alrededor del 20% de su peso corporal en el mismo período.

El director médico de Eli Lilly dijo que retatrutide estará orientado a pacientes que necesitan perder más peso del que podrían perder con otros medicamentos. «No creemos que el medicamento más potente para la pérdida de peso sea necesario para todo el mundo, ni que ese sea siquiera el objetivo», afirmó.

Según una encuesta de noviembre a 1,350 estadounidenses, aproximadamente una de cada cuatro personas que toman GLP-1 obtenía estos medicamentos a través de proveedores en línea, sitios web, spas médicos o centros médicos estéticos —en lugar de a través de sus médicos de atención primaria o especialistas. Con frecuencia, estos establecimientos venden imitaciones de bajo costo de los medicamentos contra la obesidad: versiones compuestas elaboradas por farmacias que dosifican y disuelven ingredientes del fármaco, creando su propio producto inyectable.

A principios de este mes, Hims & Hers, un importante proveedor en línea de medicamentos contra la obesidad, anunció que vendería una versión compuesta de la píldora Wegovy por aproximadamente $100 al mes menos que la versión oficial vendida por Novo Nordisk. Hims retiró este producto del mercado dos días después, tras las preocupaciones planteadas por los reguladores federales.

La ley federal permite la elaboración de compuestos cuando hay escasez de un fármaco o cuando un paciente necesita una formulación especial. Sin embargo, tras varios años de oferta limitada, la Food and Drug Administration dice que la escasez de GLP-1 ha terminado. Desde entonces, muchos spas médicos y compañías de telemedicina han seguido vendiendo fármacos compuestos, basándose en proveedores que afirman que estas versiones personalizadas son necesarias.

Estas compañías tienden a vender versiones ligeramente modificadas (por ejemplo, mezclando ingredientes como la vitamina B12 o la molécula N.A.D.+) o dosis personalizadas que las compañías farmacéuticas no comercializan. Los fármacos GLP-1 compuestos pueden ser más baratos y más fáciles de obtener, ya que muchas aseguradoras se resisten a cubrir las versiones de marca más caras. Pero estos fármacos imitadores también conllevan más incertidumbre, dijo un médico de medicina de la obesidad de University of Florida Health, dado que no están aprobados por la F.D.A. Aunque los reguladores sí supervisan el proceso de elaboración de compuestos, el escrutinio suele ser menor que el aplicado a los medicamentos aprobados.

Los efectos adversos gastrointestinales son los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia de los GLP-1RAs. Una revisión sistemática de 39 ensayos controlados aleatorizados (randomized controlled trials, RCTs) encontró un aumento de los riesgos de vómitos, náuseas, estreñimiento y diarrea con los GLP-1RAs en personas no diabéticas en comparación con placebo. Otra revisión de 38 RCTs en pacientes con diabetes tipo 2 observó náuseas en el 19% de los participantes tratados con GLP-1RAs y vómitos en el 7.6%. En un ensayo de fase II de semaglutide subcutáneo, una escalada rápida de dosis condujo a una mayor pérdida de peso, pero a más eventos adversos.

Tirzepatide es un coagonista del receptor GIP y del GLP-1R y demuestra una mayor eficacia para la pérdida de peso y la reducción de glucosa que los GLP-1RAs selectivos, con un perfil de eventos adversos globalmente similar. En un ensayo clínico, 5 mg por semana de tirzepatide fue ligeramente más eficaz que 1 mg por semana de semaglutide para reducir el peso corporal y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Sin embargo, una revisión sistemática informó que tirzepatide confería el mayor riesgo de vómitos. Un gran ensayo de desenlaces cardiovasculares halló que proporciones más altas de receptores de tirzepatide notificaron vómitos, diarrea y náuseas en comparación con quienes tomaban un GLP-1RA selectivo.

El vaciamiento gástrico retardado asociado con los GLP-1RAs puede aumentar el volumen de contenido gástrico retenido antes de procedimientos endoscópicos o quirúrgicos, aunque la evidencia que lo vincula directamente con la neumonía por aspiración sigue siendo limitada y en ocasiones contradictoria. Algunos análisis también sugieren un aumento del riesgo de enfermedad biliar, en particular colelitiasis, con la terapia con GLP-1RA.

Las preocupaciones previas sobre pancreatitis aguda y cáncer de páncreas se han mitigado en gran medida gracias a ensayos aleatorizados a largo plazo que no han confirmado una asociación causal, aunque los sesgos de notificación y la complejidad diagnóstica siguen siendo consideraciones, y se recomienda mantener la farmacovigilancia.

Las preocupaciones sobre el carcinoma medular de tiroides surgieron a partir de estudios en roedores que mostraron un aumento de la secreción de calcitonina y del crecimiento de células C tras el tratamiento con liraglutide. Si bien se ha demostrado la expresión de GLP-1R en células C tiroideas de roedores, por lo general no se ha detectado el receptor en células C tiroideas sanas de humanos o primates, o solo se ha detectado en pequeños subgrupos. En cambio, muchas células C hiperplásicas y carcinomas medulares de tiroides en humanos expresan GLP-1R. Datos de Francia sugieren un mayor riesgo de carcinoma medular de tiroides en personas tratadas con GLP-1RAs en comparación con otros agentes hipoglucemiantes. Sin embargo, el número absoluto de eventos sigue siendo bajo.