Les médicaments amaigrissants sous le feu des projecteurs : efficacité, sécurité et accès en question

Des résultats récents d’essais cliniques sur le retatrutide, un composé développé par Eli Lilly, ont montré que des personnes souffrant d’obésité et d’arthrose du genou ont perdu en moyenne 28,7 % de leur poids corporel après 68 semaines à la dose la plus élevée. Entre 12 % et 18 % des participants ont abandonné l’essai en raison d’effets indésirables, une proportion plus élevée que celle généralement observée dans les essais des médicaments amaigrissants existants. L’entreprise a indiqué qu’au moins une partie de ces abandons était liée au fait que certaines personnes estimaient perdre trop de poids, ce qui a alarmé certains chercheurs externes.

L’essai a inclus 445 participants et a été financé par Eli Lilly. Les données complètes n’ont pas encore été publiées, il est donc difficile de tirer des conclusions définitives sur les raisons des abandons. Les médicaments amaigrissants actuellement disponibles ont aidé les patients à perdre environ 20 % de leur poids corporel sur la même période.

Le directeur médical d’Eli Lilly a déclaré que le retatrutide ciblerait les patients qui doivent perdre davantage de poids que ce que d’autres médicaments leur permettraient. « Nous ne pensons pas que le médicament de perte de poids le plus puissant soit nécessaire pour tout le monde, ni que ce soit même l’objectif », a-t-il déclaré.

Selon un sondage réalisé en novembre auprès de 1 350 Américains, environ une personne sur quatre prenant des GLP-1 obtenait ces médicaments auprès de fournisseurs en ligne, de sites web, de spas médicaux ou de centres de médecine esthétique — plutôt qu’auprès de son médecin traitant ou d’un spécialiste. Souvent, ces points de vente proposent des versions à bas coût imitant les traitements de l’obésité — des versions « compounded » (préparations magistrales) fabriquées par des pharmacies qui dosent et dissolvent des ingrédients médicamenteux, créant leur propre produit injectable.

Plus tôt ce mois-ci, Hims & Hers, un important fournisseur en ligne de traitements de l’obésité, a annoncé qu’il vendrait une version compounded du comprimé Wegovy pour environ 100 $ par mois de moins que la version officielle commercialisée par Novo Nordisk. Hims a retiré ce produit du marché deux jours plus tard, après que les régulateurs fédéraux ont fait part de leurs inquiétudes.

La loi fédérale autorise la préparation magistrale en cas de pénurie de médicaments ou lorsqu’un patient a besoin d’une formulation particulière. Toutefois, après plusieurs années d’approvisionnement limité, la Food and Drug Administration indique que les pénuries de GLP-1 sont terminées. Depuis, de nombreux spas médicaux et entreprises de télésanté continuent de vendre des médicaments compounded, s’appuyant sur des prescripteurs qui affirment que ces versions personnalisées sont nécessaires.

Ces entreprises vendent généralement des versions légèrement modifiées (par exemple en mélangeant des ingrédients comme la vitamine B12 ou la molécule N.A.D.+) ou des doses sur mesure que les laboratoires pharmaceutiques ne commercialisent pas. Les médicaments GLP-1 compounded peuvent être moins chers et plus faciles à obtenir, car de nombreuses compagnies d’assurance rechignent à couvrir les versions de marque plus onéreuses. Mais ces copies s’accompagnent aussi d’une plus grande incertitude, a déclaré un médecin spécialisé en médecine de l’obésité à University of Florida Health, puisqu’elles ne sont pas approuvées par la F.D.A. Si les régulateurs encadrent la préparation magistrale, le niveau de contrôle est généralement inférieur à celui appliqué aux médicaments approuvés.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont les effets secondaires les plus fréquemment rapportés avec les GLP-1RAs (agonistes des récepteurs du GLP-1). Une revue systématique de 39 essais randomisés contrôlés a mis en évidence une augmentation des risques de vomissements, nausées, constipation et diarrhée avec les GLP-1RAs chez des personnes non diabétiques, par rapport au placebo. Une autre revue de 38 RCTs incluant des patients atteints de diabète de type 2 a observé des nausées chez 19 % des participants traités par GLP-1RAs et des vomissements chez 7,6 %. Dans un essai de phase II sur le semaglutide sous-cutané, une augmentation rapide des doses a conduit à une perte de poids plus importante mais à davantage d’événements indésirables.

Tirzepatide est un co-agoniste du récepteur GIP et du GLP-1R, et montre une efficacité supérieure pour la perte de poids et la baisse de la glycémie par rapport aux GLP-1RAs sélectifs, avec un profil d’événements indésirables globalement similaire. Dans un essai clinique, 5 mg par semaine de tirzepatide étaient légèrement plus efficaces que 1 mg par semaine de semaglutide pour réduire le poids corporel et l’hémoglobine glyquée (HbA1c). Toutefois, une revue systématique a rapporté que tirzepatide conférait le risque le plus élevé de vomissements. Un large essai sur les critères de jugement cardiovasculaires a constaté que des proportions plus importantes de patients sous tirzepatide rapportaient des vomissements, une diarrhée et des nausées que ceux prenant un GLP-1RA sélectif.

Le ralentissement de la vidange gastrique associé aux GLP-1RAs pourrait augmenter le volume de contenu gastrique retenu avant des procédures endoscopiques ou chirurgicales, bien que les preuves reliant directement ce phénomène à une pneumonie d’inhalation restent limitées et parfois contradictoires. Certaines analyses suggèrent également une augmentation du risque de pathologies biliaires, en particulier de cholélithiase, sous traitement par GLP-1RA.

Les inquiétudes initiales concernant la pancréatite aiguë et le cancer du pancréas ont été en grande partie dissipées par des essais randomisés de longue durée qui n’ont pas confirmé d’association causale, même si des biais de déclaration et la complexité diagnostique restent à prendre en compte, et qu’une pharmacovigilance continue est recommandée.

Des préoccupations relatives au carcinome médullaire de la thyroïde sont apparues à partir d’études chez le rongeur montrant une augmentation de la sécrétion de calcitonine et de la prolifération des cellules C après un traitement par liraglutide. Alors que l’expression de GLP-1R a été démontrée dans les cellules C thyroïdiennes des rongeurs, le récepteur n’a généralement pas été détecté dans les cellules C thyroïdiennes saines chez l’humain ou le primate, ou n’a été mis en évidence que dans de petits sous-ensembles. En revanche, de nombreuses cellules C hyperplasiques et des carcinomes médullaires de la thyroïde chez l’humain expriment le GLP-1R. Des données issues de France suggèrent un risque plus élevé de carcinome médullaire de la thyroïde chez les personnes traitées par GLP-1RAs par rapport à d’autres agents hypoglycémiants. Cependant, le nombre absolu d’événements reste faible.