2025年FDA批准46款新药：小分子药物以31项批准领跑

2025年，FDA批准了46款新药，较2024年的50款略有下降，也低于2023年的55款。小分子药物再次成为年度主力，在46项批准中占31项（67%），覆盖多个治疗领域，且明显偏向精准肿瘤学。

大分子药物贡献了15项批准，占总数的33%。这些药物跨越多种生物模态——尤其是抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体——并包含给药方面的实际进展，例如pembrolizumab plus berahyaluronidase alfa-pmph（Keytruda Qlex），可实现皮下注射。

肿瘤学在小分子和大分子创新中都占主导地位。共有9款小分子药物获批用于肿瘤适应症，其中多项批准针对基因组定义的亚型，在非小细胞肺癌治疗中尤为明显。5款大分子药物获批用于肿瘤适应症，涵盖实体瘤和血液恶性肿瘤，涉及PD-1阻断、ADC以及BCMA×CD3双特异性抗体。

最引人注目的监管节点之一是罕见的“新药–新药”联合方案批准：Verastem的avutometinib联合defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack），该方案将一种MEK通路抑制剂与一种FAK（黏着斑激酶）抑制剂配对，用于治疗KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌。FDA将该联合包装列为单一新药批准。Avutometinib是一种“RAF/MEK钳”，通过诱导形成显性负性RAF–MEK复合物来抑制MEK激酶活性，从而限制RAF介导的MEK1/2反常磷酸化。Defactinib抑制FAK和PYK2，提供对RAS/MAPK信号通路反馈环路再激活的补充性抑制。批准基于RAMP-201 II期试验（NCT04625270），该试验纳入57例可测量的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌患者，联合方案经盲态独立审查（RECIST v1.1）确认的客观缓解率为44%，缓解持续时间在3.3至31.1个月之间。该方案获得加速批准。

在小分子肿瘤药物批准中，**taletrectinib（Ibtrozi）**获批作为一种口服、可穿透血脑屏障的ROS1酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。虽然已有多种ROS1抑制剂基于临床获益证据获批（自2016年crizotinib开始），但持久疾病控制常受限于获得性耐药。Taletrectinib的批准得到了两项多中心、单臂、开放标签II期试验TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II（NCT04919811）的支持，其缓解情况由盲态独立中心审查（RECIST v1.1）评估。在未接受过治疗的患者中，TRUST-I的客观缓解率为90%，TRUST-II为85%，大多数缓解持续至少12个月（分别占缓解者的72%和63%）。在既往接受过ROS1 TKI治疗的患者中，客观缓解率仍相当可观，分别为52%（TRUST-I）和62%（TRUST-II），且缓解通常持久，74%和83%的缓解者维持至少6个月的缓解持续时间。

**Treosulfan（Grafapex）**是一种双功能DNA烷化剂，获批与fludarabine联用，作为年龄≥1岁急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者接受异基因造血干细胞移植前的预处理方案。美国批准是在2019年EMA批准之后，并得到一项开放标签III期试验（NCT00822393）的支持，该试验在老年/合并症AML/MDS患者中比较了treosulfan/fludarabine与减低强度busulfan/fludarabine。总生存期方面，treosulfan/fludarabine优于busulfan/fludarabine，分层风险比分别为：总随机人群0.67、AML患者0.73、MDS患者0.64，主要归因于非复发死亡率的改善。Treosulfan于2015年获得孤儿药资格认定。

在大分子肿瘤药物批准中，**pembrolizumab和berahyaluronidase alfa-pmph（Keytruda QLex）**代表一种用于皮下注射的固定剂量复方，由抗PD-1单克隆抗体pembrolizumab加重组人透明质酸酶组成。该复方已获FDA批准用于已获批静脉注射pembrolizumab（Keytruda）适应症的成人和儿童实体瘤患者。Pembrolizumab阻断PD-1介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫，而berahyaluronidase alfa可增强pembrolizumab的皮下吸收。MK-3475A-D77试验（NCT05722015）评估了皮下复方与静脉注射pembrolizumab的药代动力学可比性，该试验是一项随机、开放标签研究，纳入既往未接受治疗的转移性非小细胞肺癌患者。试验达到了预设的可比性标准：第1周期AUC0–6周和第3周期稳态谷浓度的几何平均比下限均>0.8。两个治疗组的描述性疗效结果相似，皮下注射Keytruda Qlex的确证客观缓解率为45%，静脉注射pembrolizumab为42%，PFS或OS未见明显差异。该药由Merck & Co.和Organon Pharma发现，目前由MSD销售，berahyaluronidase由Alteogen开发和生产。

Penpulimab-kcqx获批作为一种静脉注射抗PD-1单克隆抗体，与化疗联用或作为单药治疗复发或转移性鼻咽癌患者。2025年FDA批准之前，该药已于2021年在中国获批用于多种癌症。Penpulimab阻断PD-1介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫；该分子还被描述为经Fc工程改造以降低FcγR介导的效应功能，旨在限制免疫相关不良事件。Penpulimab-kcqx在两项NPC研究中得到评估。在AK105-304（NCT04974398）研究中，penpulimab-kcqx联合顺铂或卡铂加吉西他滨（随后接受penpulimab维持治疗）相比安慰剂联合化疗改善了盲态独立审查评估的PFS（中位9.6个月对7.0个月）。在AK105-202（NCT03866967）研究中，针对不可切除/转移性非角化性NPC患者，单药penpulimab-kcqx达到28%的客观缓解率，中位缓解持续时间未达到。该申请被授予突破性疗法（Breakthrough Therapy）、快速通道（Fast Track）和孤儿药（Orphan Drug）资格认定。Penpulimab-kcqx由Akeso Shanghai Biomed Tech发现，与Chia Tai Tianqing Pharmaceutical集团合作开发，并由Akeso Biopharma销售。

**Datopotamab deruxtecan-dlnk（Datroway）**获批作为一种静脉注射、靶向TROP2的抗体药物偶联物，用于既往在晚期阶段接受过内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。Datopotamab deruxtecan通过结合TROP2的抗体递送拓扑异构酶I抑制剂载荷。批准得到TROPION-Breast01（NCT05104866）研究支持，在该研究中，Datroway相比研究者选择的化疗改善了BICR评估的PFS（中位6.9对4.9个月），确证客观缓解率为36%。该药还获得加速批准，用于既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗后出现局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的成人患者。这一批准基于TROPION-Lung05（NCT04484142）和TROPION-Lung01（NCT04656652）研究共114例患者的汇总疗效分析。

在肿瘤学之外，2025年获批的小分子药物还包括针对耐药病原体的同类首创抗感染药、用于急性疼痛的同类首创非阿片类NaV1.8抑制剂，以及可逆共价激酶抑制剂向癌症以外领域扩展的持续势头，包括免疫学中的BTK抑制剂。在小分子批准中，29%被归类为同类首创疗法，22%通过加速批准途径获批。

癌症以外的大分子批准推动了多个治疗领域的进展，包括靶向FcRn治疗全身性重症肌无力、抑制因子XII通路用于遗传性血管性水肿预防、阻断APRIL治疗IgA肾病、靶向IL-5治疗嗜酸性哮喘、靶向MASP2的补体调节用于移植相关血栓性微血管病，以及靶向PCSK9的重组融合蛋白用于降低LDL-C。