La FDA aprueba 46 nuevos fármacos en 2025; las moléculas pequeñas lideran con 31 autorizaciones

La FDA aprobó 46 nuevos fármacos en 2025, un descenso moderado frente a las 50 aprobaciones de 2024 y por debajo de las 55 concedidas en 2023. Las moléculas pequeñas volvieron a dominar el año, con 31 de las 46 aprobaciones (67%) en múltiples áreas terapéuticas, con una marcada inclinación hacia la oncología de precisión.

Las moléculas grandes aportaron 15 aprobaciones, lo que representa el 33% del total. Este conjunto abarcó varias modalidades biológicas —en particular conjugados anticuerpo-fármaco y anticuerpos biespecíficos— e incluyó avances prácticos en la administración, ejemplificados por pembrolizumab plus berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda Qlex), que permite la inyección subcutánea.

La oncología dominó la innovación tanto en moléculas pequeñas como grandes. Se aprobaron nueve fármacos de molécula pequeña para indicaciones oncológicas, con múltiples aprobaciones dirigidas a subtipos definidos genómicamente, algo especialmente visible en tratamientos para el cáncer de pulmón no microcítico. Se aprobaron cinco moléculas grandes para indicaciones oncológicas, incluidas autorizaciones en tumores sólidos y neoplasias hematológicas, que abarcaron bloqueo de PD-1, ADC y el acoplamiento BCMA × CD3.

Uno de los momentos regulatorios más destacables fue una rara aprobación de combinación “nuevo–nuevo”: avutometinib plus defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack) de Verastem, que combina un inhibidor de la vía de MEK con un inhibidor de FAK (focal adhesion kinase) para el cáncer de ovario seroso de bajo grado, recidivante, con mutación de KRAS. La FDA incluyó el co-pack como una única aprobación de nuevo fármaco. Avutometinib es un “RAF/MEK clamp” que inhibe la actividad quinasa de MEK mediante la formación inducida de complejos RAF–MEK dominantes negativos, lo que limita la fosforilación paradójica de MEK1/2 mediada por RAF. Defactinib inhibe FAK y PYK2, proporcionando una supresión complementaria de la reactivación por bucles de retroalimentación de la señalización RAS/MAPK. La aprobación se basó en el ensayo de fase 2 RAMP-201 (NCT04625270) en 57 pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo grado recidivante con mutación de KRAS y enfermedad medible, donde la combinación produjo una tasa de respuesta objetiva confirmada del 44% según revisión independiente central ciega (RECIST v1.1), con una duración de la respuesta de 3.3 a 31.1 meses. El régimen recibió Aprobación Acelerada.

Entre las aprobaciones oncológicas de moléculas pequeñas, taletrectinib (Ibtrozi) se aprobó como un inhibidor oral de la tirosina quinasa de ROS1, con penetración en el SNC, para adultos con cáncer de pulmón no microcítico ROS1-positivo localmente avanzado o metastásico. Aunque varios inhibidores de ROS1 se han aprobado basándose en un beneficio clínico demostrado (comenzando con crizotinib en 2016), el control duradero de la enfermedad suele verse limitado por resistencia adquirida. La aprobación de taletrectinib se apoyó en dos ensayos de fase 2 multicéntricos, de un solo brazo y de etiqueta abierta, TRUST-I (NCT04395677) y TRUST-II (NCT04919811), cuyas respuestas se evaluaron mediante revisión central independiente ciega (RECIST v1.1). En pacientes sin tratamiento previo, la tasa de respuesta objetiva fue del 90% en TRUST-I y del 85% en TRUST-II, con la mayoría de las respuestas con una duración de al menos 12 meses (72% y 63% de los respondedores, respectivamente). En pacientes previamente tratados con TKI de ROS1, la tasa de respuesta objetiva se mantuvo considerable, del 52% (TRUST-I) y del 62% (TRUST-II), y las respuestas fueron generalmente duraderas, con el 74% y el 83% de los respondedores manteniendo una duración de la respuesta de al menos seis meses.

Treosulfan (Grafapex), un agente alquilante bifuncional del ADN, se aprobó para su uso con fludarabina como régimen de acondicionamiento antes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pacientes ≥1 año de edad con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. La aprobación en EE. UU. sigue a la aprobación de la EMA en 2019 y se apoyó en un ensayo de fase 3 de etiqueta abierta (NCT00822393) que comparó treosulfan/fludarabina con busulfan/fludarabina de intensidad reducida en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades con LMA/SMD. La supervivencia global favoreció a treosulfan/fludarabina frente a busulfan/fludarabina, con hazard ratios estratificados de 0.67 en la población aleatorizada total, 0.73 en LMA y 0.64 en SMD, especialmente debido a mejoras en la mortalidad no relacionada con recaída. Treosulfan recibió la designación de medicamento huérfano en 2015.

En las aprobaciones oncológicas de moléculas grandes, pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda QLex) representa una combinación de dosis fija para inyección subcutánea que consiste en el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab más una hialuronidasa humana recombinante. Esta combinación fue aprobada por la FDA para pacientes adultos y pediátricos en las indicaciones de tumores sólidos ya aprobadas para pembrolizumab IV (Keytruda). Pembrolizumab bloquea la inhibición inmunitaria mediada por PD-1, potenciando la inmunidad antitumoral, mientras que berahyaluronidase alfa mejora la absorción subcutánea de pembrolizumab. La comparabilidad farmacocinética de la combinación SC con pembrolizumab IV se evaluó en el ensayo MK-3475A-D77 (NCT05722015), un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en cáncer de pulmón no microcítico metastásico previamente no tratado. El ensayo cumplió los criterios predefinidos de comparabilidad: los límites inferiores de la razón de medias geométricas para AUC0–6 weeks del ciclo 1 y Ctrough en estado estacionario del ciclo 3 fueron ambos >0.8. Los resultados descriptivos de eficacia fueron similares entre los brazos, con una tasa de respuesta objetiva confirmada del 45% para Keytruda Qlex subcutáneo frente al 42% para pembrolizumab intravenoso, sin diferencias destacables en PFS u OS. El fármaco fue descubierto por Merck & Co. y Organon Pharma y actualmente es comercializado por MSD, con berahyaluronidase desarrollada y fabricada por Alteogen.

Penpulimab-kcqx se aprobó como un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 intravenoso para tratar a pacientes con carcinoma nasofaríngeo recidivante o metastásico en combinación con quimioterapia o como agente único. La aprobación de la FDA en 2025 sigue a una aprobación en 2021 para una variedad de cánceres en China. Penpulimab bloquea la inhibición inmunitaria mediada por PD-1, potenciando la inmunidad antitumoral; la molécula también se describe como diseñada (Fc-engineered) para reducir funciones efectoras mediadas por FcγR, con el objetivo de limitar eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Penpulimab-kcqx se evaluó en dos estudios en NPC. En AK105-304 (NCT04974398), penpulimab-kcqx más cisplatino o carboplatino, y gemcitabina (seguido de mantenimiento con penpulimab) mejoró la PFS evaluada por revisión independiente ciega frente a placebo más quimioterapia (mediana 9.6 vs. 7.0 meses). En AK105-202 (NCT03866967), un estudio en pacientes con NPC no queratinizante irresecable/metastásico, penpulimab-kcqx en monoterapia alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 28%, con una mediana de duración de la respuesta no alcanzada. La solicitud recibió las designaciones de Breakthrough Therapy, Fast Track y Orphan Drug. Penpulimab-kcqx fue descubierto por Akeso Shanghai Biomed Tech, desarrollado en asociación con Chia Tai Tianqing Pharmaceutical group y comercializado por Akeso Biopharma.

Datopotamab deruxtecan-dlnk (Datroway) se aprobó como un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a TROP2, de administración intravenosa, para pacientes adultos con cáncer de mama HR+/HER2- irresecable o metastásico que han sido tratados previamente con terapia basada en endocrinoterapia y quimioterapia en el contexto avanzado. Datopotamab deruxtecan entrega una carga útil de inhibidor de la topoisomerasa I mediante un anticuerpo que se une a TROP2. La aprobación se apoyó en TROPION-Breast01 (NCT05104866), en el que Datroway mejoró la PFS evaluada por BICR frente a quimioterapia a elección del investigador (mediana 6.9 vs. 4.9 meses), con una tasa de respuesta objetiva confirmada del 36%. El fármaco también ha recibido aprobación acelerada para adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutación de EGFR tras terapia previa dirigida a EGFR y quimioterapia basada en platino. Esto se basó en un análisis agrupado de eficacia de 114 pacientes de los estudios TROPION-Lung05 (NCT04484142) y TROPION-Lung01 (NCT04656652).

Más allá de la oncología, las aprobaciones de moléculas pequeñas en 2025 aportaron antiinfecciosos first-in-class dirigidos a patógenos resistentes, un inhibidor first-in-class no opioide de NaV1.8 para el dolor agudo y un impulso sostenido para inhibidores de quinasas covalentes reversibles que se expanden más allá del cáncer, incluidos inhibidores de BTK en inmunología. Entre las aprobaciones de moléculas pequeñas, el 29% se clasificó como terapias first-in-class y el 22% recibió aprobación a través de la vía de aprobación acelerada.

Las aprobaciones de moléculas grandes fuera del cáncer impulsaron la atención en diversas áreas terapéuticas, abarcando la diana FcRn en miastenia gravis generalizada, la inhibición de la vía del factor XII para la profilaxis del angioedema hereditario, el bloqueo de APRIL en la nefropatía por IgA, la diana de IL-5 en el asma eosinofílica, la modulación del complemento dirigida a MASP2 en la microangiopatía trombótica asociada a trasplante y una proteína de fusión recombinante dirigida a PCSK9 para reducir el LDL-C.