FDA lässt 2025 insgesamt 46 neuartige Medikamente zu, kleine Moleküle führen mit 31 Zulassungen

Die FDA ließ 2025 insgesamt 46 neuartige Medikamente zu, ein leichter Rückgang gegenüber 50 Zulassungen im Jahr 2024 und unter den 55 Zulassungen von 2023. Kleine Moleküle dominierten erneut das Jahr und machten 31 der 46 Zulassungen (67 %) in mehreren Therapiebereichen aus, mit einer deutlichen Ausrichtung auf die Präzisionsonkologie.

Große Moleküle trugen 15 Zulassungen bei und machten 33 % der Gesamtzahl aus. Diese Gruppe umfasste mehrere biologische Modalitäten – insbesondere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und bispezifische Antikörper – und beinhaltete praktische Fortschritte bei der Verabreichung, beispielhaft durch Pembrolizumab plus Berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda Qlex), das eine subkutane Injektion ermöglicht.

Die Onkologie dominierte sowohl bei der Innovation kleiner als auch großer Moleküle. Neun kleine Moleküle wurden für onkologische Indikationen zugelassen, wobei mehrere Zulassungen genomisch definierte Subtypen adressierten, besonders sichtbar bei Behandlungen für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. Fünf große Moleküle wurden für onkologische Indikationen zugelassen, darunter Zulassungen für solide Tumoren und hämatologische Malignome, die PD-1-Blockade, ADCs und BCMA-×-CD3-Engagement umfassen.

Einer der bemerkenswertesten regulatorischen Momente war eine seltene „neuartig-neuartige" Kombinationszulassung: Verastems Avutometinib plus Defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack), das einen MEK-Pathway-Inhibitor mit einem FAK-(Focal-Adhesion-Kinase-)Inhibitor für KRAS-mutiertes, rezidivierendes, niedriggradiges seröses Ovarialkarzinom kombiniert. Die FDA listete das Co-Pack als eine einzelne neuartige Arzneimittelzulassung. Avutometinib ist eine „RAF/MEK-Klammer", die die MEK-Kinaseaktivität durch die induzierte Bildung dominant-negativer RAF-MEK-Komplexe hemmt, was die paradoxe RAF-vermittelte Phosphorylierung von MEK1/2 begrenzt. Defactinib hemmt FAK und PYK2 und bietet eine komplementäre Unterdrückung der Feedback-Loop-Reaktivierung der RAS/MAPK-Signalgebung. Die Zulassung basierte auf der Phase-2-Studie RAMP-201 (NCT04625270) bei 57 Patienten mit messbarem KRAS-mutiertem rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom, bei der die Kombination eine bestätigte objektive Ansprechrate von 44 % durch verblindete unabhängige Begutachtung (RECIST v1.1) erzielte, mit einer Ansprechdauer von 3,3 bis 31,1 Monaten. Das Regime erhielt eine beschleunigte Zulassung.

Unter den onkologischen Zulassungen für kleine Moleküle wurde Taletrectinib (Ibtrozi) als oraler, ZNS-gängiger ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitor für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zugelassen. Obwohl mehrere ROS1-Inhibitoren aufgrund nachgewiesenen klinischen Nutzens zugelassen wurden (beginnend mit Crizotinib im Jahr 2016), wird eine dauerhafte Krankheitskontrolle häufig durch erworbene Resistenz eingeschränkt. Die Zulassung von Taletrectinib wurde durch zwei multizentrische, einarmige, offene Phase-2-Studien unterstützt: TRUST-I (NCT04395677) und TRUST-II (NCT04919811), deren Ansprechen durch verblindete unabhängige zentrale Begutachtung (RECIST v1.1) bewertet wurde. Bei therapienaiven Patienten betrug die objektive Ansprechrate 90 % in TRUST-I und 85 % in TRUST-II, wobei die meisten Ansprecher mindestens 12 Monate anhielten (72 % bzw. 63 % der Responder). Bei ROS1-TKI-vorbehandelten Patienten blieb die objektive Ansprechrate mit 52 % (TRUST-I) und 62 % (TRUST-II) substanziell, und die Ansprecher waren generell dauerhaft, wobei 74 % und 83 % der Responder eine Ansprechdauer von mindestens sechs Monaten aufrechterhielten.

Treosulfan (Grafapex), ein bifunktionelles DNA-alkylierendes Agens, wurde zur Anwendung mit Fludarabin als Konditionierungsregime vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Patienten ab 1 Jahr mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom zugelassen. Die US-Zulassung folgt der EMA-Zulassung von 2019 und wurde durch eine offene Phase-3-Studie (NCT00822393) gestützt, die Treosulfan/Fludarabin mit reduziertem Busulfan/Fludarabin bei älteren/komorbiden AML/MDS-Patienten verglich. Das Gesamtüberleben begünstigte Treosulfan/Fludarabin gegenüber Busulfan/Fludarabin, mit stratifizierten Hazard Ratios von 0,67 in der gesamten randomisierten Population, 0,73 bei AML und 0,64 bei MDS, insbesondere aufgrund von Verbesserungen bei der Nicht-Rückfall-Mortalität. Treosulfan erhielt 2015 die Orphan-Drug-Designation.

Bei den onkologischen Zulassungen für große Moleküle stellt Pembrolizumab und Berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda QLex) eine Fixdosis-Kombination zur subkutanen Injektion dar, bestehend aus dem Anti-PD-1-monoklonalen Antikörper Pembrolizumab plus einer rekombinanten humanen Hyaluronidase. Diese Kombination wurde von der FDA für erwachsene und pädiatrische Patienten über die bereits für IV-Pembrolizumab (Keytruda) zugelassenen Indikationen bei soliden Tumoren genehmigt. Pembrolizumab blockiert die PD-1-vermittelte Immunhemmung und verstärkt die Anti-Tumor-Immunität, während Berahyaluronidase alfa die subkutane Absorption von Pembrolizumab verbessert. Die pharmakokinetische Vergleichbarkeit der SC-Kombination mit IV-Pembrolizumab wurde in der MK-3475A-D77-Studie (NCT05722015) bewertet, einer randomisierten, offenen Studie bei zuvor unbehandeltem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Die Studie erfüllte vordefinierte Kriterien für die Vergleichbarkeit. Deskriptive Wirksamkeitsergebnisse waren zwischen den Armen vergleichbar, mit einer bestätigten objektiven Ansprechrate von 45 % für subkutanes Keytruda Qlex versus 42 % für intravenöses Pembrolizumab. Das Medikament wurde von Merck & Co. und Organon Pharma entdeckt und wird derzeit von MSD vermarktet, wobei Berahyaluronidase von Alteogen entwickelt und hergestellt wird.

Penpulimab-kcqx wurde als intravenöser Anti-PD-1-monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom in Kombination mit Chemotherapie oder als Einzelwirkstoff zugelassen. Die FDA-Zulassung 2025 folgt einer Zulassung 2021 für verschiedene Krebsarten in China. Penpulimab blockiert die PD-1-vermittelte Immunhemmung und verstärkt die Anti-Tumor-Immunität; das Molekül wird auch als Fc-engineered beschrieben, um FcγR-vermittelte Effektorfunktionen zu reduzieren, was immunbedingte Nebenwirkungen begrenzen soll. Penpulimab-kcqx wurde in zwei NPC-Studien evaluiert. In AK105-304 (NCT04974398) verbesserte Penpulimab-kcqx plus Cisplatin oder Carboplatin und Gemcitabin (gefolgt von Penpulimab-Erhaltung) das PFS im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie (Median 9,6 vs. 7,0 Monate). In AK105-202 (NCT03866967), einer Studie bei Patienten mit nicht-resezierbarem/metastasiertem nicht-keratinisierendem NPC, erzielte Penpulimab-kcqx als Einzelwirkstoff eine objektive Ansprechrate von 28 % bei nicht erreichter medianer Ansprechdauer. Der Antrag erhielt die Designationen Breakthrough Therapy, Fast Track und Orphan Drug. Penpulimab-kcqx wurde von Akeso Shanghai Biomed Tech entdeckt, in Partnerschaft mit Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group entwickelt und von Akeso Biopharma vermarktet.

Datopotamab Deruxtecan-dlnk (Datroway) wurde als intravenöses TROP2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem HR+/HER2- Mammakarzinom zugelassen, die zuvor eine endokrinbasierte Therapie und Chemotherapie im fortgeschrittenen Setting erhalten hatten. Datopotamab Deruxtecan liefert eine Topoisomerase-I-Inhibitor-Nutzlast über einen TROP2-bindenden Antikörper. Die Zulassung wurde durch TROPION-Breast01 (NCT05104866) unterstützt, in der Datroway das PFS im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes verbesserte (Median 6,9 vs. 4,9 Monate) mit einer bestätigten objektiven Ansprechrate von 36 %. Das Medikament erhielt auch eine beschleunigte Zulassung für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorheriger EGFR-gerichteter Therapie und platinbasierter Chemotherapie.

Über die Onkologie hinaus lieferten die Zulassungen kleiner Moleküle 2025 neuartige Anti-Infektiva gegen resistente Erreger, einen neuartigen nicht-opioiden NaV1.8-Inhibitor für akute Schmerzen und eine fortgesetzte Dynamik bei reversiblen kovalenten Kinase-Inhibitoren, die über den Krebs hinaus expandieren, einschließlich BTK-Inhibitoren in der Immunologie. Unter den Zulassungen kleiner Moleküle wurden 29 % als First-in-Class-Therapien eingestuft, und 22 % erhielten eine beschleunigte Zulassung.

Zulassungen großer Moleküle außerhalb der Onkologie brachten Fortschritte in diversen Therapiebereichen, darunter FcRn-Targeting bei generalisierter Myasthenia Gravis, Faktor-XII-Pathway-Hemmung zur Prophylaxe des hereditären Angioödems, APRIL-Blockade bei IgA-Nephropathie, IL-5-Targeting bei eosinophilem Asthma, MASP2-gerichtete Komplementmodulation bei transplantationsassoziierter thrombotischer Mikroangiopathie und ein PCSK9-gerichtetes rekombinantes Fusionsprotein zur LDL-C-Senkung.