La FDA approuve 46 nouveaux médicaments en 2025, avec 31 petites molécules en tête

La FDA a approuvé 46 nouveaux médicaments en 2025, soit une légère baisse par rapport aux 50 autorisations de 2024, et en deçà des 55 approuvées en 2023. Les petites molécules ont de nouveau dominé l’année, représentant 31 des 46 approbations (67 %) dans plusieurs aires thérapeutiques, avec une orientation marquée vers l’oncologie de précision.

Les grandes molécules ont contribué à hauteur de 15 approbations, soit 33 % du total. Cet ensemble couvrait plusieurs modalités biologiques — en particulier les conjugués anticorps–médicament (ADC) et les anticorps bispécifiques — et comprenait des avancées pratiques en matière d’administration, illustrées par pembrolizumab plus berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda Qlex), permettant une injection sous-cutanée.

L’oncologie a dominé l’innovation, tant pour les petites que pour les grandes molécules. Neuf petites molécules ont été approuvées pour des indications oncologiques, avec plusieurs autorisations ciblant des sous-types définis génomiquement, particulièrement visibles dans les traitements du cancer du poumon non à petites cellules. Cinq grandes molécules ont été approuvées pour des indications oncologiques, incluant des autorisations couvrant les tumeurs solides et les hémopathies malignes, allant du blocage de PD-1 aux ADC, ainsi qu’à l’engagement BCMA × CD3.

L’un des moments réglementaires les plus marquants a été une rare approbation de combinaison « novel–novel » : avutometinib plus defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack) de Verastem, associant un inhibiteur de la voie MEK à un inhibiteur de FAK (focal adhesion kinase) pour le cancer séreux de bas grade de l’ovaire, récidivant, avec mutation de KRAS. La FDA a inscrit le co-pack comme une seule approbation de nouveau médicament. Avutometinib est un « RAF/MEK clamp » qui inhibe l’activité kinase de MEK via la formation induite de complexes RAF–MEK dominant négatifs, ce qui limite la phosphorylation paradoxale de MEK1/2 médiée par RAF. Defactinib inhibe FAK et PYK2, apportant une suppression complémentaire de la réactivation des boucles de rétroaction de la signalisation RAS/MAPK. L’approbation s’appuyait sur l’essai de Phase 2 RAMP-201 (NCT04625270) mené chez 57 patients atteints d’un cancer séreux de bas grade de l’ovaire récidivant avec mutation de KRAS mesurable, où la combinaison a produit un taux de réponse objective confirmé de 44 % selon une revue indépendante en aveugle (RECIST v1.1), avec une durée de réponse allant de 3,3 à 31,1 mois. Le schéma a bénéficié d’une approbation accélérée (Accelerated Approval).

Parmi les approbations oncologiques de petites molécules, taletrectinib (Ibtrozi) a été approuvé comme inhibiteur oral de la tyrosine kinase ROS1, pénétrant le SNC, chez les adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules ROS1-positif localement avancé ou métastatique. Bien que plusieurs inhibiteurs de ROS1 aient été approuvés sur la base d’un bénéfice clinique démontré (à commencer par crizotinib en 2016), un contrôle durable de la maladie est souvent limité par l’apparition de résistances acquises. L’approbation de taletrectinib a été étayée par deux essais multicentriques de Phase 2, à un seul bras, en ouvert, TRUST-I (NCT04395677) et TRUST-II (NCT04919811), dont les réponses ont été évaluées par une revue centrale indépendante en aveugle (RECIST v1.1). Chez les patients naïfs de traitement, le taux de réponse objective était de 90 % dans TRUST-I et de 85 % dans TRUST-II, la plupart des réponses durant au moins 12 mois (72 % et 63 % des répondeurs, respectivement). Chez les patients prétraités par TKI ROS1, le taux de réponse objective est resté élevé, à 52 % (TRUST-I) et 62 % (TRUST-II), et les réponses étaient généralement durables, 74 % et 83 % des répondeurs maintenant une durée de réponse d’au moins six mois.

Treosulfan (Grafapex), un agent alkylant bifonctionnel de l’ADN, a été approuvé en association avec fludarabine comme schéma de conditionnement avant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques chez des patients âgés de ≥1 an atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique. L’approbation américaine fait suite à l’approbation de l’EMA en 2019 et s’est appuyée sur un essai de Phase 3 en ouvert (NCT00822393) comparant treosulfan/fludarabine à busulfan/fludarabine à intensité réduite chez des patients AML/MDS plus âgés ou avec comorbidités. La survie globale a favorisé treosulfan/fludarabine par rapport à busulfan/fludarabine, avec des hazard ratios stratifiés de 0,67 dans la population randomisée globale, 0,73 dans l’AML et 0,64 dans le MDS, notamment en raison d’améliorations de la mortalité non liée à la rechute. Treosulfan a reçu la désignation Orphan Drug en 2015.

Parmi les approbations oncologiques de grandes molécules, pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda QLex) représente une association à dose fixe pour injection sous-cutanée, composée de l’anticorps monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab et d’une hyaluronidase humaine recombinante. Cette association a été approuvée par la FDA chez les patients adultes et pédiatriques pour les indications de tumeurs solides déjà approuvées pour le pembrolizumab IV (Keytruda). Pembrolizumab bloque l’inhibition immunitaire médiée par PD-1, renforçant l’immunité antitumorale, tandis que berahyaluronidase alfa augmente l’absorption sous-cutanée du pembrolizumab. La comparabilité pharmacocinétique de l’association SC avec le pembrolizumab IV a été évaluée dans l’essai MK-3475A-D77 (NCT05722015), un essai randomisé en ouvert chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique précédemment non traité. L’essai a atteint les critères de comparabilité prédéfinis : les bornes inférieures du ratio de moyenne géométrique pour l’AUC0–6 semaines du Cycle 1 et la Ctrough à l’état d’équilibre du Cycle 3 étaient toutes deux >0,8. Les résultats descriptifs d’efficacité étaient similaires entre les bras, avec un taux de réponse objective confirmé de 45 % pour Keytruda Qlex sous-cutané versus 42 % pour le pembrolizumab intraveineux, sans différence notable observée sur la SSP (PFS) ou la SG (OS). Le médicament a été découvert par Merck & Co. et Organon Pharma et est actuellement commercialisé par MSD, berahyaluronidase ayant été développée et fabriquée par Alteogen.

Penpulimab-kcqx a été approuvé en tant qu’anticorps monoclonal anti-PD-1 intraveineux pour traiter des patients atteints de carcinome nasopharyngé récidivant ou métastatique en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie. L’approbation de la FDA en 2025 fait suite à une approbation en 2021 pour divers cancers en Chine. Penpulimab bloque l’inhibition immunitaire médiée par PD-1, renforçant l’immunité antitumorale ; la molécule est également décrite comme modifiée au niveau du Fc afin de réduire les fonctions effectrices médiées par FcγR, dans le but de limiter les événements indésirables immuno-médiés. Penpulimab-kcqx a été évalué dans deux études sur le NPC. Dans AK105-304 (NCT04974398), penpulimab-kcqx plus cisplatine ou carboplatine et gemcitabine (suivi d’un entretien par penpulimab) a amélioré la SSP évaluée par une revue indépendante en aveugle par rapport au placebo plus chimiothérapie (médiane 9,6 vs 7,0 mois). Dans AK105-202 (NCT03866967), une étude chez des patients atteints de NPC non kératinisant non résécable/métastatique, penpulimab-kcqx en monothérapie a obtenu un taux de réponse objective de 28 %, avec une durée médiane de réponse non atteinte. La demande a bénéficié des désignations Breakthrough Therapy, Fast Track et Orphan Drug. Penpulimab-kcqx a été découvert par Akeso Shanghai Biomed Tech, développé en partenariat avec Chia Tai Tianqing Pharmaceutical group, et commercialisé par Akeso Biopharma.

Datopotamab deruxtecan-dlnk (Datroway) a été approuvé en tant qu’ADC intraveineux dirigé contre TROP2 chez les patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2- non résécable ou métastatique, préalablement traitées par une hormonothérapie et une chimiothérapie au stade avancé. Datopotamab deruxtecan délivre une charge utile inhibitrice de la topoisomérase I via un anticorps se liant à TROP2. L’approbation s’appuyait sur TROPION-Breast01 (NCT05104866), dans lequel Datroway a amélioré la SSP évaluée par BICR par rapport à la chimiothérapie au choix de l’investigateur (médiane 6,9 vs 4,9 mois), avec un taux de réponse objective confirmé de 36 %. Le médicament a également bénéficié d’une approbation accélérée pour des adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation d’EGFR, après une thérapie antérieure dirigée contre EGFR et une chimiothérapie à base de platine. Cela reposait sur une analyse groupée d’efficacité portant sur 114 patients issus des études TROPION-Lung05 (NCT04484142) et TROPION-Lung01 (NCT04656652).

Au-delà de l’oncologie, les approbations de petites molécules en 2025 ont apporté des anti-infectieux first-in-class visant des pathogènes résistants, un inhibiteur NaV1.8 non opioïde first-in-class pour la douleur aiguë, et un élan continu pour les inhibiteurs de kinases covalents réversibles s’étendant au-delà du cancer, notamment des inhibiteurs de BTK en immunologie. Parmi les approbations de petites molécules, 29 % ont été classées comme thérapies first-in-class, et 22 % ont été approuvées via la voie d’approbation accélérée.

Les approbations de grandes molécules hors cancer ont fait progresser la prise en charge dans des domaines thérapeutiques variés, allant du ciblage de FcRn dans la myasthénie généralisée, à l’inhibition de la voie du facteur XII pour la prophylaxie de l’angio-œdème héréditaire, au blocage d’APRIL dans la néphropathie à IgA, au ciblage d’IL-5 dans l’asthme éosinophilique, à la modulation du complément dirigée contre MASP2 dans la microangiopathie thrombotique associée à la transplantation, et à une protéine de fusion recombinante dirigée contre PCSK9 pour la réduction du LDL-C.