FDA aprova 46 novos medicamentos em 2025; pequenas moléculas lideram com 31 aprovações

A FDA aprovou 46 novos medicamentos em 2025, uma queda modesta em relação às 50 aprovações de 2024 e abaixo das 55 aprovações concedidas em 2023. As pequenas moléculas voltaram a liderar o ano, respondendo por 31 das 46 aprovações (67%) em múltiplas áreas terapêuticas, com uma inclinação marcante para a oncologia de precisão.

As grandes moléculas contribuíram com 15 aprovações, totalizando 33% do total. Esse conjunto abrangeu múltiplas modalidades biológicas — em especial conjugados anticorpo-fármaco e anticorpos biespecíficos — e incluiu avanços práticos em administração, exemplificados por pembrolizumab plus berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda Qlex), permitindo injeção subcutânea.

A oncologia dominou a inovação tanto de pequenas quanto de grandes moléculas. Nove fármacos de pequena molécula foram aprovados para indicações oncológicas, com múltiplas aprovações direcionadas a subtipos definidos por genômica, particularmente visíveis em tratamentos para câncer de pulmão de não pequenas células. Cinco grandes moléculas foram aprovadas para indicações oncológicas, incluindo aprovações em tumores sólidos e neoplasias hematológicas, abrangendo bloqueio de PD-1, ADCs e engajamento BCMA × CD3.

Um dos momentos regulatórios mais notáveis foi uma rara aprovação de combinação “novo–novo”: avutometinib plus defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack), da Verastem, que combina um inibidor da via MEK com um inibidor de FAK (focal adhesion kinase) para câncer de ovário seroso de baixo grau, recidivado, com mutação em KRAS. A FDA listou o co-pack como uma única aprovação de novo medicamento. Avutometinib é um “RAF/MEK clamp” que inibe a atividade quinase de MEK por meio da formação induzida de complexos RAF–MEK dominante-negativos, o que limita a fosforilação paradoxal de MEK1/2 mediada por RAF. Defactinib inibe FAK e PYK2, proporcionando supressão complementar da reativação por alças de retroalimentação da sinalização RAS/MAPK. A aprovação baseou-se no estudo de Fase 2 RAMP-201 (NCT04625270) em 57 pacientes com câncer de ovário seroso de baixo grau recidivado com mutação em KRAS e doença mensurável, no qual a combinação produziu uma taxa de resposta objetiva confirmada de 44% por revisão independente cega (RECIST v1.1), com duração de resposta variando de 3,3 a 31,1 meses. O regime recebeu Aprovação Acelerada.

Entre as aprovações oncológicas de pequenas moléculas, taletrectinib (Ibtrozi) foi aprovado como um inibidor oral de tirosina quinase de ROS1, com penetração no SNC, para adultos com câncer de pulmão de não pequenas células ROS1-positivo localmente avançado ou metastático. Embora vários inibidores de ROS1 tenham sido aprovados com base em benefício clínico demonstrado (começando com crizotinib em 2016), o controle duradouro da doença é frequentemente limitado por resistência adquirida. A aprovação de taletrectinib foi sustentada por dois estudos multicêntricos, de braço único, abertos, de Fase 2, TRUST-I (NCT04395677) e TRUST-II (NCT04919811), cujas respostas foram avaliadas por revisão central independente cega (RECIST v1.1). Em pacientes sem tratamento prévio, a taxa de resposta objetiva foi de 90% no TRUST-I e 85% no TRUST-II, com a maioria das respostas durando pelo menos 12 meses (72% e 63% dos respondedores, respectivamente). Em pacientes previamente tratados com TKI de ROS1, a taxa de resposta objetiva permaneceu substancial, de 52% (TRUST-I) e 62% (TRUST-II), e as respostas em geral foram duráveis, com 74% e 83% dos respondedores mantendo uma duração de resposta de pelo menos 6 meses.

Treosulfan (Grafapex), um agente alquilante de DNA bifuncional, foi aprovado para uso com fludarabina como regime de condicionamento antes de transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas em pacientes com ≥1 ano de idade com leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodisplásica. A aprovação nos EUA segue a aprovação da EMA em 2019 e foi apoiada por um estudo aberto de Fase 3 (NCT00822393) comparando treosulfan/fludarabina com busulfan/fludarabina de intensidade reduzida em pacientes idosos/com comorbidades com LMA/SMD. A sobrevida global favoreceu treosulfan/fludarabina em comparação com busulfan/fludarabina, com hazard ratios estratificados de 0,67 na população randomizada total, 0,73 em LMA e 0,64 em SMD, notadamente devido a melhorias na mortalidade não relacionada à recidiva. Treosulfan recebeu designação de Medicamento Órfão em 2015.

Nas aprovações oncológicas de grandes moléculas, pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda QLex) representa uma combinação em dose fixa para injeção subcutânea composta pelo anticorpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab mais uma hialuronidase humana recombinante. Essa combinação foi aprovada pela FDA para pacientes adultos e pediátricos em todas as indicações de tumores sólidos já aprovadas para pembrolizumab IV (Keytruda). Pembrolizumab bloqueia a inibição imune mediada por PD-1, aumentando a imunidade antitumoral, enquanto berahyaluronidase alfa aumenta a absorção subcutânea de pembrolizumab. A comparabilidade farmacocinética da combinação SC com pembrolizumab IV foi avaliada no estudo MK-3475A-D77 (NCT05722015), um estudo randomizado e aberto em câncer de pulmão de não pequenas células metastático previamente não tratado. O estudo atingiu os critérios predefinidos de comparabilidade: os limites inferiores da razão de médias geométricas para AUC0–6 semanas do Ciclo 1 e Ctrough em estado estacionário do Ciclo 3 foram ambos >0,8. Os desfechos descritivos de eficácia foram semelhantes entre os braços, com taxa de resposta objetiva confirmada de 45% para Keytruda Qlex subcutâneo versus 42% para pembrolizumab intravenoso, sem diferenças notáveis observadas em PFS ou OS. O fármaco foi descoberto pela Merck & Co. e Organon Pharma e atualmente é comercializado pela MSD, com berahyaluronidase desenvolvida e fabricada pela Alteogen.

Penpulimab-kcqx foi aprovado como um anticorpo monoclonal anti-PD-1 intravenoso para tratar pacientes com carcinoma nasofaríngeo recidivado ou metastático em combinação com quimioterapia ou como agente único. A aprovação da FDA em 2025 segue uma aprovação em 2021 para uma variedade de cânceres na China. Penpulimab bloqueia a inibição imune mediada por PD-1, aumentando a imunidade antitumoral; a molécula também é descrita como projetada em Fc para reduzir funções efetoras mediadas por FcγR, visando limitar eventos adversos relacionados ao sistema imune. Penpulimab-kcqx foi avaliado em dois estudos de NPC. No AK105-304 (NCT04974398), penpulimab-kcqx mais cisplatina ou carboplatina e gemcitabina (seguido de manutenção com penpulimab) melhorou a PFS avaliada por revisão independente cega versus placebo mais quimioterapia (mediana 9,6 vs. 7,0 meses). No AK105-202 (NCT03866967), um estudo em pacientes com NPC não queratinizante irressecável/metastático, penpulimab-kcqx como agente único alcançou taxa de resposta objetiva de 28%, com mediana de duração de resposta não atingida. O pedido recebeu designações de Breakthrough Therapy, Fast Track e Orphan Drug. Penpulimab-kcqx foi descoberto pela Akeso Shanghai Biomed Tech, desenvolvido em parceria com o grupo Chia Tai Tianqing Pharmaceutical e comercializado pela Akeso Biopharma.

Datopotamab deruxtecan-dlnk (Datroway) foi aprovado como um conjugado anticorpo-fármaco intravenoso direcionado a TROP2 para pacientes adultos com câncer de mama HR+/HER2- irressecável ou metastático que tenham sido previamente tratados com terapia endócrina e quimioterapia no cenário avançado. Datopotamab deruxtecan entrega uma carga útil de inibidor de topoisomerase I por meio de um anticorpo que se liga a TROP2. A aprovação foi apoiada pelo TROPION-Breast01 (NCT05104866), no qual Datroway melhorou a PFS avaliada por BICR versus quimioterapia à escolha do investigador (mediana 6,9 vs. 4,9 meses), com taxa de resposta objetiva confirmada de 36%. O fármaco também recebeu aprovação acelerada para adultos com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático com mutação em EGFR após terapia prévia direcionada a EGFR e quimioterapia à base de platina. Isso se baseou em uma análise agrupada de eficácia de 114 pacientes nos estudos TROPION-Lung05 (NCT04484142) e TROPION-Lung01 (NCT04656652).

Além da oncologia, as aprovações de pequenas moléculas em 2025 trouxeram anti-infecciosos first-in-class voltados a patógenos resistentes, um inibidor não opioide first-in-class de NaV1.8 para dor aguda e continuidade do impulso de inibidores de quinase covalentes reversíveis expandindo-se para além do câncer, incluindo inibidores de BTK em imunologia. Entre as aprovações de pequenas moléculas, 29% foram classificadas como terapias first-in-class, e 22% receberam aprovação pela via de aprovação acelerada.

Aprovações de grandes moléculas fora do câncer avançaram o cuidado em diversas áreas terapêuticas, abrangendo direcionamento a FcRn na miastenia gravis generalizada, inibição da via do fator XII para profilaxia de angioedema hereditário, bloqueio de APRIL na nefropatia por IgA, direcionamento a IL-5 na asma eosinofílica, modulação do complemento direcionada a MASP2 na microangiopatia trombótica associada a transplante e uma proteína de fusão recombinante direcionada a PCSK9 para redução de LDL-C.