Nuevos estudios revelan dianas terapéuticas y estrategias prometedoras contra el cáncer

En una nueva ola de investigaciones oncológicas, los científicos han informado avances que van desde una diana farmacológica que despoja a los tumores de su capa protectora contra el sistema inmunitario hasta un conjugado anticuerpo-fármaco autoensamblable que ataca múltiples dianas cancerosas a la vez. Los hallazgos, publicados en varias revistas, también incluyen una nueva estructura proteica que podría guiar el diseño de fármacos dirigidos a BRAF y un descubrimiento que podría explicar los orígenes de un cáncer de sangre infantil poco frecuente.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han demostrado en ratones que es posible aumentar la eficacia potencial de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), una clase relativamente nueva de medicamentos oncológicos que a menudo se administran a pacientes para quienes la quimioterapia estándar no ha funcionado. Al modificar estos fármacos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para que se autoensamblen en el cuerpo y ataquen más de una diana cancerosa, los investigadores mejoraron drásticamente la eficacia de estos medicamentos. El estudio se publicó el 15 de julio en Nature. Los ADC combinan tres componentes: un fármaco citotóxico que mata la célula cancerosa, una proteína anticuerpo que se une a receptores exclusivos de las células cancerosas y una molécula enlazadora. Dado que cada fármaco puede unirse a un solo anticuerpo asociado, estos conjugados atacan solo un tipo de diana a la vez, lo que limita su eficacia contra tumores con múltiples tipos de dianas. Mediante química clic, el equipo creó un mecanismo farmacológico autoensamblable que podía incorporar un segundo anticuerpo, duplicando los tipos de receptores a los que podía unirse. Ambos anticuerpos utilizados en el estudio están aprobados por la FDA y se dirigen a los receptores EGFR y HER2. En ratones modelo de tumores de páncreas, estómago o mama, las células tumorales captaron cantidades mucho mayores de los conjugados anticuerpo-fármaco modificados de lo habitual, y la supervivencia mejoró significativamente: hasta el 90% de los animales sobrevivieron 120 días después del tratamiento en el modelo de páncreas.

Un equipo separado, dirigido por investigadores de la Universidad de Texas en Austin, informa en la revista Nature Chemical Biology que han encontrado un enfoque completamente diferente para atacar el metabolismo del cáncer. En lugar de matar de hambre a las células cancerosas, el fármaco experimental las engaña para que consuman incluso más azúcar de lo habitual mientras bloquea simultáneamente su fuente de combustible de reserva: la grasa. Al atacar ambas fuentes de combustible a la vez, el fármaco somete a las células cancerosas a un estrés extremo y mata a muchas de ellas. En experimentos de laboratorio, el fármaco fue eficaz contra varios tipos de células cancerosas humanas, incluidos melanoma, leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado y neuroblastoma. En ratones con una forma agresiva de melanoma, la mayoría de las células cancerosas murieron, mientras que las células no cancerosas se vieron mucho menos afectadas. El fármaco tiene dos partes: un agente de direccionamiento, una molécula llamada XJ-4-85, actúa sobre una enzima llamada PFKL, acelerando la glucólisis, y luego libera una carga útil que actúa sobre otra enzima, CPT2, alterando la descomposición de los ácidos grasos. Los investigadores describen el compuesto como un contraparte totalmente química de los conjugados anticuerpo-fármaco, al que denominan "conjugados electrofilo-fármaco" (EDC). La investigación aún se encuentra en sus primeras etapas; se necesitan muchas más pruebas de laboratorio antes de que el fármaco pueda estudiarse en personas.

Los científicos también han identificado una diana terapéutica prometedora que podría alterar la capa protectora de moléculas derivadas del azúcar que las células cancerosas utilizan para evadir el sistema inmunitario. Los resultados publicados en Science Advances muestran que, en condiciones de hiperglucemia, la proteína HSF1 es esencial para construir este "manto de invisibilidad". Los investigadores descubrieron que tanto la rigidez del microambiente tumoral como los niveles de glucosa pueden alterar el grosor de la capa protectora, conocida como glucocálix. Bajo hiperglucemia, se observaron niveles elevados de HSF1, y experimentos adicionales mostraron que las células cancerosas solo podían aumentar su capacidad para evadir el sistema inmunitario cuando HSF1 estaba presente en condiciones que imitaban el microambiente tumoral. Estos hallazgos apuntan a una oportunidad terapéutica potencial para desarrollar fármacos dirigidos a HSF1 que adelgacen el glucocálix y hagan que las células cancerosas sean más visibles para el sistema inmunitario.

Investigadores del Instituto Paul Scherrer (PSI) y de la Universidad de Zúrich han resuelto una conformación previamente desconocida adoptada por la proteína BRAF durante la proliferación celular, abriendo nuevas vías para el tratamiento del cáncer. Alrededor de la mitad de los melanomas y aproximadamente el siete por ciento de todos los demás cánceres portan una mutación en BRAF, que altera la regulación de la división celular y impulsa el crecimiento tumoral descontrolado. Los investigadores descubrieron un dímero asimétrico de BRAF previamente desconocido que se forma durante la cascada de señalización, en el que la secuencia NtA de un BRAF se extiende hacia su compañero para formar una especie de puente. Produjeron por primera vez una visualización de alta resolución de la estructura exacta de este complejo en su forma activa, compuesta por las dos proteínas BRAF unidas asimétricamente a través de NtA y la proteína MEK1. "Cuanto más precisamente conozcamos la estructura de estos componentes, con mayor precisión podremos diseñar fármacos que se ajusten perfectamente", declararon los investigadores. Ya están buscando moléculas que se unan al complejo BRAF-MEK1 recién caracterizado y puedan interrumpir la señalización no deseada.

Las vacunas dirigidas con células dendríticas también están emergiendo como un gran paso adelante en la inmunoterapia contra el cáncer, según una revisión en Genes & Diseases. Estas terapias están diseñadas para transportar antígenos asociados a tumores, lo que permite al sistema inmunitario identificar las células cancerosas y estimular a los linfocitos T citotóxicos para desencadenar un ataque específico contra las células malignas, preservando al mismo tiempo el tejido sano. Las estrategias actuales incorporan modificación genética, sistemas de administración de ARNm y técnicas de fusión celular; las vacunas basadas en fusión combinan células dendríticas con células tumorales, creando estructuras híbridas capaces de presentar un amplio espectro de marcadores cancerosos. Cuando se combinan con quimioterapia, inhibidores de puntos de control inmunitario o terapias de células T modificadas, estas vacunas pueden amplificar la activación inmunitaria y ayudar a superar la inmunosupresión inducida por el tumor. Las innovaciones emergentes incluyen subconjuntos naturales de células dendríticas y vacunas sin células basadas en exosomas.

En la investigación sobre el cáncer de sangre infantil poco frecuente, investigadores en Italia financiados por Curestarters han descubierto por primera vez el proceso que utiliza el cuerpo para crear células sanguíneas antes del nacimiento. El descubrimiento podría ayudar a exponer las causas de la leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), un cáncer de sangre infantil poco frecuente que representa el 1% de todas las leucemias pediátricas y aproximadamente 1-2 casos por millón de personas. Históricamente, las tasas de supervivencia para la JMML han sido pobres, con el 90% de los pacientes muriendo por la enfermedad; con el desarrollo de los trasplantes de médula ósea, esta cifra ha mejorado al 50%. Los investigadores creen que el descubrimiento proporciona la base para comprender completamente los orígenes de los cánceres de sangre y desarrollar tratamientos mejores y más específicos.

La caquexia, un síndrome asociado al cáncer que causa pérdida de apetito y desgaste muscular, también se ha convertido en un foco de importantes esfuerzos de investigación. Entre el 50% y el 80% de las personas con cáncer experimentan caquexia, según el tipo de tumor y la etapa de la enfermedad, y el 20-30% de las muertes asociadas al cáncer se atribuyen a la caquexia más que al cáncer en sí. No hay medicamentos aprobados para la caquexia cancerosa en la mayor parte del mundo; el estimulante del apetito anamorelina está disponible en Japón, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos consideraron que la evidencia de sus beneficios era insuficiente para su aprobación. En 2020, Cancer Grand Challenges financió a un equipo internacional de 16 grupos de investigación en 14 instituciones, conocido como CANCAN, con 20 millones de libras (25 millones de dólares) para estudiar la caquexia cancerosa. Ahora en su quinto año, el proyecto ha publicado alrededor de 30 artículos, y un puñado de compañías, incluida Pfizer, están probando medicamentos para la caquexia.