새 연구들, 유망한 암 표적과 치료 전략 제시

새로운 암 연구의 물결 속에서 과학자들은 종양의 면역 회피 보호막을 벗겨내는 약물 표적부터 여러 암 표적을 동시에 공격하는 자가 조립 항체-약물 접합체에 이르기까지 다양한 진전을 보고했다. 여러 학술지에 게재된 이번 연구 결과에는 BRAF 표적 약물 설계를 안내할 새로운 단백질 구조와 희귀 소아 혈액암의 기원을 설명할 수 있는 발견도 포함되어 있다.

세인트루이스에 있는 워싱턴대학교 의과대학 연구진은 생쥐 실험에서 항체-약물 접합체(ADC)의 잠재적 효능을 높일 수 있음을 입증했다. ADC는 표준 화학요법이 효과를 보지 못한 환자에게 자주 투여되는 비교적 새로운 계열의 암 치료제다. 연구진은 미국 식품의약국(FDA)이 이미 승인한 이러한 약물을 변형해 체내에서 스스로 조립되고 하나 이상의 암 표적을 공격하도록 함으로써 이 약물들의 효능을 극적으로 개선했다. 이 연구는 7월 15일 네이처(Nature)에 게재되었다. ADC는 암세포를 죽이는 세포독성 약물, 암세포에 고유한 수용체에 결합하는 항체 단백질, 그리고 연결 분자의 세 가지 구성 요소로 이루어져 있다. 각 약물은 하나의 항체 파트너에만 부착될 수 있기 때문에 이러한 접합체는 한 번에 한 종류의 표적만 공격하여 여러 유형의 표적을 가진 종양에 대한 효과가 제한적이다. 연구팀은 클릭 화학(click chemistry)을 이용해 두 번째 항체를 추가로 부착할 수 있는 자가 조립 약물 장치를 만들어 결합할 수 있는 수용체 유형을 두 배로 늘렸다. 연구에 사용된 두 항체 모두 FDA 승인을 받았으며 EGFR과 HER2 수용체를 표적으로 한다. 췌장암, 위암 또는 유방암 종양을 모델링한 생쥐에서 종양 세포는 일반적인 경우보다 훨씬 많은 양의 변형된 항체-약물 접합체를 흡수했고, 생존율이 크게 개선되어 췌장암 모델에서는 치료 후 최대 90%의 동물이 120일 동안 생존했다.

텍사스대학교 오스틴 캠퍼스 연구진이 이끄는 별도의 팀은 네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology) 저널에 암 대사를 공격하는 완전히 다른 접근법을 발견했다고 보고했다. 이 실험용 약물은 암세포를 굶기는 대신 평소보다 더 많은 당을 소비하도록 속이면서 동시에 보조 연료원인 지방의 대사를 차단한다. 두 연료원을 동시에 공격함으로써 약물은 암세포를 극심한 스트레스에 빠뜨리고 많은 암세포를 죽인다. 실험실 실험에서 이 약물은 흑색종, 백혈병, 유방암, 폐암, 간암, 신경모세포종을 포함한 여러 유형의 인간 암세포에 효과적이었다. 공격성 흑색종을 가진 생쥐에서는 대부분의 암세포가 죽었고 비암성 세포는 훨씬 덜 영향을 받았다. 이 약물은 두 부분으로 구성된다. XJ-4-85라는 분자인 표적화 물질은 PFKL이라는 효소에 작용해 해당과정(glycolysis)을 촉진한 다음, CPT2라는 또 다른 효소에 작용하는 페이로드를 방출하여 지방산 분해를 방해한다. 연구진은 이 화합물을 항체-약물 접합체의 완전한 화학적 대응물이라고 설명하며 '친전자체-약물 접합체(EDC)'라고 부른다. 이 연구는 아직 초기 단계로, 이 약물을 사람에게 연구하기 전에 훨씬 더 많은 실험실 테스트가 필요하다.

과학자들은 또한 암세포가 면역 체계를 회피하는 데 사용하는 당 유래 분자의 보호층을 파괴할 수 있는 유망한 치료 표적을 확인했다. Science Advances에 게재된 결과는 고혈당 상태에서 HSF1 단백질이 이 '투명 망토'를 구축하는 데 필수적임을 보여준다. 연구진은 종양 미세환경의 경직성과 포도당 수준 모두 보호 코팅인 당질층(glycocalyx)의 두께를 변화시킬 수 있음을 발견했다. 고혈당 상태에서는 HSF1 수치가 상승하는 것이 관찰되었으며, 추가 실험을 통해 종양 미세환경을 모방한 조건에서 HSF1이 존재할 때만 암세포가 면역 회피 능력을 강화할 수 있음이 확인되었다. 이러한 발견은 HSF1을 표적으로 하는 약물을 개발하여 당질층을 얇게 만들고 암세포가 면역 체계에 더 잘 노출되도록 할 수 있는 잠재적 치료 기회를 시사한다.

폴 셰러 연구소(PSI)와 취리히 대학 연구진은 세포 증식 과정에서 BRAF 단백질이 취하는 이전에 알려지지 않은 입체구조를 규명하여 암 치료의 새로운 가능성을 열었다. 흑색종의 약 절반과 다른 모든 암의 약 7%는 BRAF에 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 세포 분열 조절을 방해하고 통제되지 않는 종양 성장을 촉진한다. 연구진은 신호 전달 과정에서 형성되는 이전에 알려지지 않은 비대칭 BRAF 이량체를 발견했다. 이 이량체에서는 한 BRAF의 NtA 서열이 파트너 쪽으로 뻗어 일종의 다리를 형성한다. 연구진은 두 개의 BRAF 단백질이 NtA를 통해 비대칭적으로 연결되고 MEK1 단백질이 결합된 활성 형태의 복합체 구조를 고해상도로 최초로 시각화했다. 연구진은 “이러한 구성 요소의 구조를 더 정확히 알수록 완벽하게 맞는 약물을 더 정확히 설계할 수 있다”고 밝혔다. 그들은 이미 새로 규명된 BRAF-MEK1 복합체에 결합하여 원치 않는 신호 전달을 차단할 수 있는 분자를 찾고 있다.

Genes & Diseases에 게재된 리뷰에 따르면 표적 수지상세포 백신도 암 면역치료의 중요한 진전으로 떠오르고 있다. 이러한 치료법은 종양 관련 항원을 운반하도록 설계되어 면역 체계가 암세포를 식별하고 세포독성 T 림프구를 자극하여 건강한 조직은 보존하면서 악성 세포에 집중 공격을 가하게 한다. 현재 전략에는 유전자 변형, mRNA 전달 시스템, 세포 융합 기술이 포함된다. 융합 기반 백신은 수지상세포와 종양 세포를 결합하여 광범위한 암 표지자를 제시할 수 있는 혼합 구조를 만든다. 이러한 백신은 화학요법, 면역관문억제제 또는 조작된 T세포 치료법과 병용할 때 면역 활성화를 증폭시키고 종양 유발 면역억제를 극복하는 데 도움이 될 수 있다. 새로운 혁신으로는 천연 수지상세포 아형과 무세포 엑소좀 기반 백신이 있다.

희귀 소아 혈액암 연구에서 Curestarters의 자금을 지원받은 이탈리아 연구진은 출생 전 신체가 혈액 세포를 만드는 과정을 처음으로 규명했다. 이 발견은 전체 소아 백혈병의 1%를 차지하고 인구 100만 명당 약 1~2건이 발생하는 희귀 소아 혈액암인 소아 골수단핵구성 백혈병(JMML)의 원인을 밝히는 데 도움이 될 수 있다. 역사적으로 JMML의 생존율은 낮아 환자의 90%가 이 질환으로 사망했지만, 골수 이식의 발달로 이 수치는 50%로 개선되었다. 연구진은 이 발견이 혈액암의 기원을 완전히 이해하고 더 나은 표적 치료법을 개발하기 위한 토대를 제공한다고 믿고 있다.

암 관련 증후군으로 식욕 감소와 근육 소모를 일으키는 악액질(cachexia)도 주요 연구 노력의 초점이 되고 있다. 종양 유형과 질병 단계에 따라 암 환자의 50~80%가 악액질을 경험하며, 암 관련 사망의 20~30%는 암 자체보다는 악액질에 기인한다. 세계 대부분 지역에서 암 악액질에 대한 승인된 약물은 없다. 식욕 자극제인 아나모렐린(anamorelin)은 일본에서 사용 가능하지만, 미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)은 그 혜택에 대한 증거가 승인 기준에 미치지 못한다고 판단했다. 2020년 Cancer Grand Challenges는 CANCAN으로 알려진 14개 기관의 16개 연구 그룹으로 구성된 국제 팀에 암 악액질 연구를 위해 2천만 파운드(2,500만 달러)를 지원했다. 5년 차에 접어든 이 프로젝트는 약 30편의 논문을 발표했으며, Pfizer를 포함한 일부 기업이 악액질 치료제를 시험하고 있다.