De nouvelles études révèlent des cibles et stratégies thérapeutiques prometteuses contre le cancer

Dans une vague de nouvelles recherches sur le cancer, des scientifiques ont rapporté des avancées allant d'une cible médicamenteuse qui dépouille les tumeurs de leur revêtement protecteur leur permettant d'échapper au système immunitaire à un conjugué anticorps-médicament auto-assemblant qui attaque simultanément plusieurs cibles cancéreuses. Les résultats, publiés dans plusieurs revues, incluent également une nouvelle structure protéique qui pourrait guider la conception de médicaments ciblant BRAF et une découverte susceptible d'expliquer les origines d'un cancer du sang rare chez l'enfant.

Des chercheurs de la Washington University School of Medicine à Saint-Louis ont montré chez la souris qu'il est possible d'augmenter l'efficacité potentielle des conjugués anticorps-médicaments (ADC), une classe relativement nouvelle de médicaments anticancéreux souvent administrés aux patients pour lesquels la chimiothérapie standard n'a pas fonctionné. En modifiant ces médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine afin qu'ils s'auto-assemblent dans l'organisme et attaquent plus d'une cible cancéreuse, les chercheurs ont considérablement amélioré l'efficacité de ces médicaments. L'étude a été publiée le 15 juillet dans Nature. Les ADC combinent trois composants : un médicament cytotoxique qui tue la cellule cancéreuse, une protéine anticorps qui se lie à des récepteurs uniques aux cellules cancéreuses, et une molécule de liaison. Chaque médicament ne pouvant être fixé qu'à un seul partenaire anticorps, ces conjugués n'attaquent qu'un seul type de cible à la fois, ce qui limite leur efficacité contre les tumeurs présentant plusieurs types de cibles. Grâce à la chimie clic, l'équipe a créé un dispositif médicamenteux auto-assemblant capable d'ajouter un deuxième anticorps, doublant ainsi les types de récepteurs auxquels il pouvait se lier. Les deux anticorps utilisés dans l'étude sont approuvés par la FDA et ciblent les récepteurs EGFR et HER2. Dans des modèles murins de tumeurs pancréatiques, gastriques ou mammaires, les cellules tumorales ont absorbé des quantités beaucoup plus élevées de conjugués anticorps-médicaments modifiés que d'habitude, et la survie s'est considérablement améliorée — jusqu'à 90 % des animaux ont survécu 120 jours après le traitement dans le modèle pancréatique.

Une équipe distincte, dirigée par des chercheurs de l'Université du Texas à Austin, rapporte dans la revue Nature Chemical Biology avoir trouvé une approche complètement différente pour attaquer le métabolisme du cancer. Au lieu d'affamer les cellules cancéreuses, le médicament expérimental les amène à consommer encore plus de sucre que d'habitude tout en bloquant simultanément leur source d'énergie de secours — les graisses. En attaquant les deux sources d'énergie à la fois, le médicament soumet les cellules cancéreuses à un stress extrême et en tue un grand nombre. Dans des expériences en laboratoire, le médicament s'est révélé efficace contre plusieurs types de cellules cancéreuses humaines, notamment le mélanome, la leucémie, le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer du foie et le neuroblastome. Chez des souris atteintes d'un mélanome agressif, la plupart des cellules cancéreuses sont mortes tandis que les cellules non cancéreuses ont été beaucoup moins affectées. Le médicament comporte deux parties : un agent de ciblage, une molécule appelée XJ-4-85, agit sur une enzyme appelée PFKL, accélérant la glycolyse, puis libère une charge utile qui agit sur une autre enzyme, CPT2, perturbant la dégradation des acides gras. Les chercheurs décrivent ce composé comme un équivalent entièrement chimique des conjugués anticorps-médicaments, qu'ils appellent « conjugués électrophile-médicament » (EDC). La recherche en est encore à ses débuts ; des tests de laboratoire supplémentaires sont nécessaires avant que le médicament puisse être étudié chez l'homme.

Des scientifiques ont également identifié une cible thérapeutique prometteuse qui pourrait perturber la couche protectrice de molécules dérivées du sucre que les cellules cancéreuses utilisent pour échapper au système immunitaire. Les résultats publiés dans Science Advances montrent que, dans des conditions d'hyperglycémie, la protéine HSF1 est essentielle à la construction de cette « cape d'invisibilité ». Les chercheurs ont constaté que la rigidité du microenvironnement tumoral et les taux de glucose peuvent modifier l'épaisseur de ce revêtement protecteur, appelé glycocalyx. En cas d'hyperglycémie, des taux élevés de HSF1 ont été observés, et des expériences supplémentaires ont montré que les cellules cancéreuses ne pouvaient augmenter leur capacité à échapper au système immunitaire que lorsque HSF1 était présent dans des conditions imitant le microenvironnement tumoral. Ces résultats indiquent une opportunité thérapeutique potentielle pour développer des médicaments ciblant HSF1 afin d'amincir le glycocalyx et de rendre les cellules cancéreuses plus visibles pour le système immunitaire.

Des chercheurs de l'Institut Paul Scherrer (PSI) et de l'Université de Zurich ont résolu une conformation jusqu'alors inconnue adoptée par la protéine BRAF lors de la prolifération cellulaire, ouvrant de nouvelles voies pour le traitement du cancer. Environ la moitié des mélanomes et environ sept pour cent de tous les autres cancers portent une mutation de BRAF, qui perturbe la régulation de la division cellulaire et conduit à une croissance tumorale incontrôlée. Les chercheurs ont découvert un dimère de BRAF asymétrique auparavant inconnu qui se forme au cours de la cascade de signalisation, dans lequel la séquence NtA d'un BRAF s'étend vers son partenaire pour former une sorte de pont. Ils ont produit pour la première fois une visualisation à haute résolution de la structure exacte de ce complexe sous sa forme active, constitué des deux protéines BRAF liées asymétriquement via NtA et de la protéine MEK1. « Plus nous connaissons précisément la structure de ces composants, plus nous pouvons concevoir des médicaments qui s'adaptent parfaitement », ont déclaré les chercheurs. Ils recherchent déjà des molécules qui se lient au complexe BRAF-MEK1 nouvellement caractérisé et pourraient interrompre la signalisation indésirable.

Les vaccins à cellules dendritiques ciblés apparaissent également comme une avancée majeure dans l'immunothérapie du cancer, selon une revue publiée dans Genes & Diseases. Ces thérapies sont conçues pour transporter des antigènes associés aux tumeurs, permettant au système immunitaire d'identifier les cellules cancéreuses et de stimuler les lymphocytes T cytotoxiques pour déclencher une attaque ciblée sur les cellules malignes tout en épargnant les tissus sains. Les stratégies actuelles intègrent la modification génétique, les systèmes de délivrance d'ARNm et les techniques de fusion cellulaire ; les vaccins à base de fusion combinent des cellules dendritiques avec des cellules tumorales, créant des structures hybrides capables de présenter un large éventail de marqueurs cancéreux. Associés à une chimiothérapie, à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou à des thérapies cellulaires T modifiées, ces vaccins peuvent amplifier l'activation immunitaire et aider à surmonter l'immunosuppression induite par la tumeur. Les innovations émergentes incluent des sous-ensembles de cellules dendritiques naturelles et des vaccins acellulaires à base d'exosomes.

Dans le cadre de recherches sur un cancer du sang rare chez l'enfant, des investigateurs en Italie financés par Curestarters ont découvert pour la première fois le processus que l'organisme utilise pour créer des cellules sanguines avant la naissance. Cette découverte pourrait aider à révéler les causes de la leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ), un cancer du sang rare chez l'enfant qui représente 1 % de toutes les leucémies pédiatriques et environ 1 à 2 cas par million de personnes. Historiquement, les taux de survie pour la LMMJ ont été faibles, avec 90 % des patients mourant de la maladie ; grâce au développement des greffes de moelle osseuse, ce nombre est passé à 50 %. Les chercheurs pensent que cette découverte fournit les bases pour comprendre pleinement les origines des cancers du sang et pour développer des traitements meilleurs et plus ciblés.

La cachexie, un syndrome lié au cancer qui provoque une diminution de l'appétit et une fonte musculaire, est également devenue un axe majeur des efforts de recherche. Entre 50 % et 80 % des personnes atteintes de cancer souffrent de cachexie, selon le type de tumeur et le stade de la maladie, et 20 à 30 % des décès liés au cancer sont attribuables à la cachexie plutôt qu'au cancer lui-même. Il n'existe aucun médicament approuvé pour la cachexie cancéreuse dans la plupart des régions du monde ; le stimulant de l'appétit anamorelin est disponible au Japon, mais la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont jugé les preuves de ses bénéfices insuffisantes pour une approbation. En 2020, Cancer Grand Challenges a financé une équipe internationale de 16 groupes de recherche répartis dans 14 institutions, connue sous le nom de CANCAN, avec 20 millions de livres sterling (25 millions de dollars) pour étudier la cachexie cancéreuse. Aujourd'hui dans sa cinquième année, le projet a publié environ 30 articles, et quelques entreprises, dont Pfizer, testent des médicaments contre la cachexie.