Novos Estudos Revelam Alvos Promissores e Estratégias de Tratamento Contra o Câncer

Em uma onda de novas pesquisas sobre o câncer, cientistas relataram avanços que vão desde um alvo farmacológico capaz de remover dos tumores sua camada protetora contra o sistema imunológico até um conjugado anticorpo-fármaco automontável que ataca múltiplos alvos cancerígenos ao mesmo tempo. As descobertas, publicadas em diversos periódicos, incluem ainda uma nova estrutura proteica que pode orientar o desenvolvimento de fármacos direcionados à BRAF e uma descoberta que pode explicar as origens de um raro câncer do sangue infantil.

Pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis mostraram em camundongos que é possível aumentar a eficácia potencial dos conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), uma classe relativamente nova de medicamentos oncológicos frequentemente administrada a pacientes para os quais a quimioterapia padrão não funcionou. Ao modificar esses medicamentos já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para que se automontem no organismo e ataquem mais de um alvo tumoral, os pesquisadores melhoraram drasticamente a eficácia desses medicamentos. O estudo foi publicado em 15 de julho na Nature. Os ADCs combinam três componentes: um fármaco citotóxico que mata a célula cancerígena, um anticorpo que se liga a receptores exclusivos das células cancerígenas e uma molécula de ligação. Como cada fármaco pode ser ligado a apenas um anticorpo parceiro, esses conjugados atacam apenas um tipo de alvo por vez, o que limita sua eficácia contra tumores com múltiplos tipos de alvos. Usando química de clique, a equipe criou um aparato farmacológico automontável capaz de adicionar um segundo anticorpo, dobrando os tipos de receptores aos quais poderia se ligar. Ambos os anticorpos usados no estudo são aprovados pela FDA e têm como alvo os receptores EGFR e HER2. Em camundongos com tumores modelados de pâncreas, estômago ou mama, as células tumorais captaram quantidades muito maiores dos conjugados anticorpo-fármaco modificados do que o normal, e a sobrevida melhorou significativamente — chegando a 90% dos animais sobrevivendo 120 dias após o tratamento no modelo de pâncreas.

Uma equipe separada, liderada por pesquisadores da Universidade do Texas em Austin, relatou na revista Nature Chemical Biology que encontrou uma abordagem totalmente diferente para atacar o metabolismo do câncer. Em vez de matar de fome as células cancerígenas, a droga experimental as engana para que consumam ainda mais açúcar do que o normal, bloqueando simultaneamente sua fonte de combustível reserva — a gordura. Ao atacar as duas fontes de energia ao mesmo tempo, a droga coloca as células cancerígenas sob estresse extremo e mata muitas delas. Em experimentos de laboratório, a droga foi eficaz contra vários tipos de células cancerosas humanas, incluindo melanoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de fígado e neuroblastoma. Em camundongos com uma forma agressiva de melanoma, a maioria das células cancerígenas morreu, enquanto as células não cancerosas foram muito menos afetadas. A droga tem duas partes: um agente de direcionamento, uma molécula chamada XJ-4-85, atua sobre uma enzima chamada PFKL, acelerando a glicólise, e depois libera uma carga que atua sobre outra enzima, a CPT2, interrompendo a quebra de ácidos graxos. Os pesquisadores descrevem o composto como um equivalente totalmente químico dos conjugados anticorpo-fármaco, que chamam de 'conjugados eletrófilo-fármaco' (EDCs, na sigla em inglês). A pesquisa ainda está em estágio inicial; são necessários muito mais testes laboratoriais antes que a droga possa ser estudada em seres humanos.

Cientistas também identificaram um alvo terapêutico promissor que pode desestabilizar a camada protetora de moléculas derivadas de açúcar que as células cancerígenas usam para escapar do sistema imunológico. Resultados publicados na Science Advances mostram que, em condições de hiperglicemia, a proteína HSF1 é essencial para a construção desse 'manto de invisibilidade'. Os pesquisadores descobriram que tanto a rigidez do microambiente tumoral quanto os níveis de glicose podem alterar a espessura da camada protetora, conhecida como glicocálice. Sob hiperglicemia, foram observados níveis elevados de HSF1, e experimentos adicionais mostraram que as células cancerígenas só conseguiam aumentar sua capacidade de evadir o sistema imunológico quando a HSF1 estava presente em condições que mimetizavam o microambiente tumoral. Essas descobertas apontam para uma oportunidade terapêutica potencial de desenvolver fármacos que visem a HSF1 para afinar o glicocálice e tornar as células cancerígenas mais visíveis ao sistema imunológico.

Pesquisadores do Instituto Paul Scherrer (PSI) e da Universidade de Zurique resolveram uma conformação anteriormente desconhecida adotada pela proteína BRAF durante a proliferação celular, abrindo novos caminhos para o tratamento do câncer. Cerca de metade dos melanomas e aproximadamente sete por cento de todos os outros cânceres apresentam uma mutação no BRAF, que desregula o controle da divisão celular e impulsiona o crescimento tumoral descontrolado. Os pesquisadores descobriram um dímero assimétrico de BRAF anteriormente desconhecido que se forma durante a cascata de sinalização, no qual a sequência NtA de um BRAF se estende em direção ao seu parceiro para formar uma espécie de ponte. Eles produziram pela primeira vez uma visualização em alta resolução da estrutura exata desse complexo em sua forma ativa, composto pelas duas proteínas BRAF ligadas assimetricamente via NtA e pela proteína MEK1. 'Quanto mais precisamente conhecermos a estrutura desses componentes, mais precisamente poderemos projetar fármacos que se encaixem perfeitamente', afirmaram os pesquisadores. Eles já estão em busca de moléculas que se liguem ao complexo BRAF-MEK1 recém-caracterizado e possam interromper a sinalização indesejada.

As vacinas direcionadas de células dendríticas também estão emergindo como um grande avanço na imunoterapia do câncer, de acordo com uma revisão publicada em Genes & Diseases. Essas terapias são projetadas para carregar antígenos associados a tumores, permitindo que o sistema imunológico identifique as células cancerígenas e estimule os linfócitos T citotóxicos a desencadear um ataque direcionado às células malignas, poupando o tecido saudável. As estratégias atuais incorporam modificação genética, sistemas de entrega de mRNA e técnicas de fusão celular; as vacinas baseadas em fusão combinam células dendríticas com células tumorais, criando estruturas híbridas capazes de apresentar um amplo espectro de marcadores de câncer. Quando combinadas com quimioterapia, inibidores de checkpoint imunológico ou terapias com células T modificadas, essas vacinas podem amplificar a ativação imunológica e ajudar a superar a imunossupressão induzida pelo tumor. Inovações emergentes incluem subconjuntos naturais de células dendríticas e vacinas sem células baseadas em exossomos.

Em pesquisas sobre um raro câncer do sangue infantil, investigadores na Itália financiados pela Curestarters revelaram pela primeira vez o processo que o corpo utiliza para criar células sanguíneas antes do nascimento. A descoberta pode ajudar a expor as causas da leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), um raro câncer do sangue infantil que representa 1% de todas as leucemias pediátricas e cerca de 1 a 2 casos por milhão de pessoas. Historicamente, as taxas de sobrevida para a LMMJ eram baixas, com 90% dos pacientes morrendo da doença; com o desenvolvimento do transplante de medula óssea, esse número melhorou para 50%. Os pesquisadores acreditam que a descoberta fornece a base para compreender totalmente as origens dos cânceres do sangue e para desenvolver tratamentos melhores e mais direcionados.

A caquexia, uma síndrome associada ao câncer que causa redução do apetite e perda de massa muscular, também se tornou foco de importantes esforços de pesquisa. Entre 50% e 80% das pessoas com câncer apresentam caquexia, dependendo do tipo de tumor e do estágio da doença, e 20–30% das mortes associadas ao câncer são atribuíveis à caquexia e não ao câncer em si. Não há medicamentos aprovados para a caquexia do câncer na maior parte do mundo; o estimulante de apetite anamorelina está disponível no Japão, mas a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) consideraram as evidências de seus benefícios insuficientes para aprovação. Em 2020, o Cancer Grand Challenges financiou uma equipe internacional de 16 grupos de pesquisa de 14 instituições, conhecida como CANCAN, com £20 milhões (US$ 25 milhões) para estudar a caquexia do câncer. Agora em seu quinto ano, o projeto já publicou cerca de 30 artigos, e algumas empresas, incluindo a Pfizer, estão testando medicamentos para a caquexia.