新研究揭示有前景的癌症靶点与治疗策略
最近的研究发现了新的癌症治疗靶点和策略，包括自组装抗体药物偶联物、一种双重作用的代谢药物以及BRAF蛋白结构。研究还在树突状细胞疫苗、一种罕见儿童白血病的起源以及癌症恶病质治疗方面取得了进展。
在最新一波癌症研究中，科学家报告了一系列进展，从可成药靶点（可剥离肿瘤的免疫逃逸保护层）到可同时攻击多个癌症靶点的自组装抗体药物偶联物。这些发现发表在多家期刊上，还包括一个可为BRAF靶向药物设计提供指导的新蛋白质结构，以及一项可能揭示一种罕见儿童血癌起源的发现。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠中证明，有可能提高抗体药物偶联物（ADC）的潜在疗效。ADC是一类相对较新的癌症药物，常用于标准化疗无效的患者。研究人员对这些已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物进行改造，使其在体内自组装并攻击多个癌症靶点，从而显著提高了这些药物的疗效。该研究于7月15日发表在《自然》（Nature）上。ADC由三个部分组成：一种杀死癌细胞的细胞毒性药物、一种与癌细胞独特受体结合的抗体蛋白，以及一个连接分子。由于每种药物只能与一个抗体搭档结合，这些偶联物一次只能攻击一种靶点，限制了其对具有多种靶点的肿瘤的疗效。利用点击化学，团队创建了一种自组装药物装置，可以额外添加第二个抗体，使其可结合的受体类型翻倍。研究中使用的两种抗体均已获FDA批准，分别靶向EGFR和HER2受体。在胰腺癌、胃癌或乳腺癌肿瘤小鼠模型中，肿瘤细胞摄入的改造后抗体药物偶联物量远高于常规水平，生存率显著提高——在胰腺癌模型中，高达90%的动物在治疗后存活了120天。
由德克萨斯大学奥斯汀分校研究人员领导的另一个团队在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上报告，他们发现了一种完全不同的攻击癌症代谢的方法。这种实验性药物不是让癌细胞挨饿，而是诱使它们比平时消耗更多的糖，同时阻断它们的备用燃料来源——脂肪。通过同时攻击这两种燃料来源，该药物使癌细胞处于极度应激状态，并杀死其中许多细胞。在实验室实验中，该药物对多种人类癌细胞有效，包括黑色素瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌和神经母细胞瘤。在患有侵袭性黑色素瘤的小鼠中，大多数癌细胞死亡，而非癌细胞受到的影响要小得多。该药物由两部分组成：一种名为XJ-4-85的靶向分子作用于名为PFKL的酶，加速糖酵解，然后释放一种作用于另一种酶CPT2的效载荷，破坏脂肪酸分解。研究人员将该化合物描述为抗体药物偶联物的全化学对应物，并称之为“亲电体-药物偶联物”（EDC）。该研究仍处于早期阶段；在将该药物用于人体研究之前，还需要进行更多的实验室测试。
科学家还确定了一个有前景的治疗靶点，可能破坏癌细胞用来逃避免疫系统的糖衍生分子保护层。发表在《科学进展》（Science Advances）上的结果表明，在高血糖条件下，HSF1蛋白对于构建这种“隐形斗篷”至关重要。研究人员发现，肿瘤微环境的硬度以及葡萄糖水平可以改变被称为糖萼的保护层的厚度。在高血糖条件下，观察到HSF1水平升高，进一步实验表明，在模拟肿瘤微环境的条件下，只有当HSF1存在时，癌细胞才能增强其逃避免疫系统的能力。这些发现指向一个潜在的治疗机会，即开发靶向HSF1的药物来使糖萼变薄，让癌细胞对免疫系统更加可见。
保罗·谢勒研究所（PSI）和苏黎世大学的研究人员解析了BRAF蛋白在细胞增殖过程中采用的一种此前未知的构象，为癌症治疗开辟了新途径。约一半的黑色素瘤和约7%的其他癌症携带BRAF突变，这种突变破坏细胞分裂的调控，驱动不受控制的肿瘤生长。研究人员发现了一种此前未知的不对称BRAF二聚体，它在信号级联反应中形成，其中一个BRAF的NtA序列向其伴侣延伸，形成一种桥梁。他们首次以高分辨率可视化了该复合物活性形式的确切结构，该结构由两个通过NtA不对称连接的BRAF蛋白和MEK1蛋白组成。研究人员表示：“我们越精确地了解这些组分的结构，就越能精确地设计出完美匹配的药物。”他们已经在寻找能够与新表征的BRAF-MEK1复合物结合并可能中断不需要的信号传导的分子。
根据《基因与疾病》（Genes & Diseases）上的一篇综述，靶向树突状细胞疫苗也正在成为癌症免疫治疗的一大进步。这些疗法经过工程设计，携带肿瘤相关抗原，使免疫系统能够识别癌细胞，并刺激细胞毒性T淋巴细胞对恶性细胞发起精准攻击，同时不伤害健康组织。目前的策略包括基因修饰、mRNA递送系统和细胞融合技术；基于融合的疫苗将树突状细胞与肿瘤细胞结合，形成能够呈递广谱癌症标志物的杂交结构。当与化疗、免疫检查点抑制剂或工程化T细胞疗法联用时，这些疫苗可以增强免疫激活，并帮助克服肿瘤诱导的免疫抑制。新兴创新包括天然树突状细胞亚群和无细胞外泌体疫苗。
在对罕见儿童血癌的研究中，由Curestarters资助的意大利研究人员首次揭示了人体在出生前生成血细胞的过程。这一发现可能有助于揭示幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的病因。JMML是一种罕见的儿童血癌，占所有儿童白血病的1%，发病率约为每百万人1-2例。从历史上看，JMML的生存率一直很低，90%的患者死于该病；随着骨髓移植的发展，这一数字已改善至50%。研究人员认为，这一发现为全面了解血癌的起源以及开发更好、更具针对性的治疗方法奠定了基础。
恶病质是一种与癌症相关的综合征，会导致食欲减退和肌肉萎缩，也已成为重大研究工作的焦点。根据肿瘤类型和疾病分期，50%至80%的癌症患者会出现恶病质，20%至30%的癌症相关死亡归因于恶病质，而非癌症本身。在世界大部分地区，尚无获批的癌症恶病质药物；食欲兴奋剂anamorelin在日本可用，但美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局认为其获益证据不足，未予批准。2020年，Cancer Grand Challenges资助了一个由14个机构的16个研究小组组成的国际团队，名为CANCAN，提供2000万英镑（2500万美元）用于研究癌症恶病质。该项目现已进入第五年，已发布约30篇论文，包括辉瑞在内的少数公司正在测试治疗恶病质的药物。