新たな研究で有望ながん治療標的と治療戦略が明らかに

新たながん研究の波の中で、科学者たちは、腫瘍から免疫を逃れるための保護被覆を剥ぎ取る創薬標的や、複数のがん標的に同時に攻撃する自己組織化抗体薬物複合体など、さまざまな進歩を報告している。複数のジャーナルに掲載されたこれらの知見には、BRAFを標的とする薬剤設計の指針となる可能性のある新しいタンパク質構造や、まれな小児血液がんの起源を説明する可能性のある発見も含まれている。

セントルイスのワシントン大学医学部の研究者らは、マウスを用いて、標準的な化学療法が効かなかった患者にしばしば投与される比較的新しいクラスのがん治療薬である抗体薬物複合体（ADC）の有効性を高められることを示した。米国食品医薬品局（FDA）がすでに承認しているこうした薬剤を、体内で自己組織化して複数のがん標的に攻撃できるように改変することで、研究者らはこれらの薬剤の効果を飛躍的に向上させた。この研究は7月15日にNature誌に掲載された。ADCは、がん細胞を殺す細胞傷害性薬物、がん細胞に特有の受容体に結合する抗体タンパク質、および連結分子の3つの構成要素からなる。各薬物は1つの抗体パートナーにしか結合できないため、これらの複合体は一度に1種類の標的しか攻撃できず、複数の種類の標的を持つ腫瘍に対する効果が制限される。研究チームはクリックケミストリーを用いて、2つ目の抗体を追加できる自己組織化薬物装置を作製し、結合できる受容体の種類を2倍にした。この研究で使用された両抗体はFDA承認済みで、EGFR受容体とHER2受容体を標的とする。膵臓がん、胃がん、乳がんの腫瘍をモデル化したマウスでは、腫瘍細胞が改変された抗体薬物複合体を通常よりもはるかに多く取り込み、生存率が有意に改善された。膵臓がんモデルでは、治療後120日生存した動物は最大90%に達した。

テキサス大学オースティン校の研究者らが率いる別のチームは、Nature Chemical Biology誌で、がんの代謝を攻撃するまったく異なるアプローチを発見したと報告している。がん細胞を飢餓状態にする代わりに、この実験的薬剤は、がん細胞に通常よりも多くの糖を消費させると同時に、バックアップの燃料源である脂肪の代謝を阻害する。両方の燃料源を同時に攻撃することで、この薬剤はがん細胞に極度のストレスを与え、その多くを死滅させる。実験室での実験では、この薬剤は黒色腫、白血病、乳がん、肺がん、肝臓がん、神経芽腫など、複数種のヒトがん細胞に対して有効だった。攻撃的な形態の黒色腫を持つマウスでは、多くのがん細胞が死滅した一方、非がん細胞への影響ははるかに小さかった。この薬剤は2つの部分からなる。標的化剤であるXJ-4-85と呼ばれる分子は、PFKLと呼ばれる酵素に作用して解糖系を促進し、その後、ペイロードを放出してCPT2と呼ばれる別の酵素に作用させ、脂肪酸分解を妨害する。研究者らはこの化合物を、抗体薬物複合体の完全に化学的な対応物であり、「求電子薬物複合体（EDC）」と呼んでいる。この研究はまだ初期段階にあり、この薬剤をヒトで研究するには、さらなる実験室試験が多く必要である。

科学者らはまた、がん細胞が免疫系から逃れるために使う糖由来分子の保護層を破壊する有望な治療標的を特定した。Science Advancesに掲載された結果によると、高血糖条件下では、HSF1タンパク質がこの「不可視のクローク」を構築するために不可欠である。研究者らは、腫瘍微小環境の硬さとブドウ糖濃度の両方が、糖衣（グリコカリックス）として知られる保護被覆の厚さを変化させ得ることを見いだした。高血糖下ではHSF1レベルの上昇が観察され、さらなる実験により、腫瘍微小環境を模倣した条件下では、がん細胞はHSF1が存在する場合にのみ免疫系を回避する能力を高めることができることが示された。これらの知見は、グリコカリックスを薄くし、がん細胞を免疫系に対してより可視化するためにHSF1を標的とする薬剤を開発する、潜在的な治療機会を示している。

ポール・シェラー研究所（PSI）とチューリッヒ大学の研究者らは、細胞増殖中にBRAFタンパク質がとる、これまで知られていなかった構造を解明し、がん治療の新たな道を開いた。黒色腫の約半数と他のすべてのがんの約7%にはBRAFに変異があり、これが細胞分裂の制御を妨げ、制御不能な腫瘍増殖を引き起こす。研究者らは、シグナル伝達カスケード中に形成される、これまで知られていなかった非対称なBRAF二量体を発見した。この二量体では、一方のBRAFのNtA配列がパートナーに向かって伸長し、一種の橋を形成する。研究者らは、NtAを介して非対称に連結された2つのBRAFタンパク質とMEK1タンパク質からなる、この複合体の活性型の正確な構造を、初めて高解像度で可視化した。「これらの構成要素の構造を正確に知れば知るほど、ぴったりと適合する薬剤を正確に設計できる」と研究者らは述べている。研究者らはすでに、新たに特性解析されたBRAF-MEK1複合体に結合し、望ましくないシグナル伝達を妨げる可能性のある分子を探索している。

Genes & Diseases誌に掲載された総説によると、標的指向性樹状細胞ワクチンもがん免疫療法の大きな前進として浮上している。これらの治療法は、腫瘍関連抗原を運ぶように設計されており、免疫系ががん細胞を識別できるようにし、細胞傷害性Tリンパ球を刺激して、悪性細胞への集中的な攻撃を引き起こす一方、正常組織は温存する。現在の戦略には、遺伝子改変、mRNA送達システム、細胞融合技術が含まれる。融合ベースのワクチンは、樹状細胞と腫瘍細胞を組み合わせて、広範ながんマーカーを提示できるハイブリッド構造を作り出す。化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、または操作されたT細胞療法と組み合わせると、これらのワクチンは免疫活性化を増幅し、腫瘍誘発性の免疫抑制を克服するのに役立つ。新たな革新的アプローチには、天然の樹状細胞サブセットや無細胞エクソソームベースのワクチンが含まれる。

まれな小児血液がんに関する研究では、Curestartersの資金提供を受けたイタリアの研究者らが、出生前に体が血液細胞を作り出すプロセスを初めて解明した。この発見は、小児白血病全体の1%を占め、人口100万人あたり約1～2例発生するまれな小児血液がんである若年性骨髄単球性白血病（JMML）の原因を明らかにする一助となる可能性がある。歴史的にJMMLの生存率は低く、患者の90%がこの疾患で死亡していたが、骨髄移植の発達により、この数値は50%に改善された。研究者らは、この発見が血液がんの起源を完全に理解し、より良い、より標的を絞った治療法を開発するための基礎を提供すると考えている。

食欲低下と筋肉の消耗を引き起こすがん関連症候群である悪液質も、主要な研究努力の焦点となっている。がん患者の50%から80%が、腫瘍の種類と病期に応じて悪液質を経験し、がん関連死の20～30%は、がん自体ではなく悪液質に起因する。世界のほとんどの地域ではがん悪液質に対する承認薬はない。食欲刺激薬アナモレリンは日本で利用可能であるが、米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、その有益性のエビデンスが承認には不十分であると判断した。2020年、Cancer Grand Challengesは、CANCANとして知られる14機関にわたる16の研究グループからなる国際チームに、がん悪液質を研究するための2000万ポンド（2500万ドル）を助成した。現在5年目を迎えたこのプロジェクトは約30本の論文を発表しており、Pfizerを含むいくつかの企業が悪液質治療薬を試験している。