Neue Studien zeigen vielversprechende Angriffspunkte und Behandlungsstrategien bei Krebs

In einer Welle neuer Krebsforschung haben Wissenschaftler Fortschritte erzielt, die von einem medikamentös angreifbaren Ziel, das Tumoren ihre Immunabwehr schützende Hülle nimmt, bis hin zu einem selbstassemblierenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugat reichen, das mehrere Krebsziele gleichzeitig angreift. Die in mehreren Fachzeitschriften veröffentlichten Ergebnisse umfassen auch eine neue Proteinstruktur, die das Design BRAF-zielgerichteter Medikamente leiten könnte, und eine Entdeckung, die die Ursprünge eines seltenen kindlichen Blutkrebses erklären könnte.

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben in Mäusen gezeigt, dass es möglich ist, die potenzielle Wirksamkeit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) zu erhöhen, einer relativ neuen Klasse von Krebsmedikamenten, die oft Patienten verabreicht wird, bei denen eine Standard-Chemotherapie nicht angeschlagen hat. Indem sie solche bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente so modifizierten, dass sie sich im Körper selbst assemblieren und mehr als ein Krebsziel angreifen, verbesserten die Forscher die Wirksamkeit dieser Medikamente erheblich. Die Studie wurde am 15. Juli in Nature veröffentlicht. ADCs kombinieren drei Komponenten: ein zytotoxisches Medikament, das eine Krebszelle abtötet, ein Antikörperprotein, das an für Krebszellen einzigartige Rezeptoren bindet, und ein verbindendes Molekül. Da jedes Medikament nur an einen Antikörperpartner gebunden werden kann, greifen diese Konjugate jeweils nur eine Art von Ziel an, was ihre Wirksamkeit gegen Tumore mit mehreren Arten von Zielen einschränkt. Mithilfe der Klick-Chemie entwickelte das Team einen selbstassemblierenden Medikamentenapparat, der einen zweiten Antikörper anbringen konnte, wodurch sich die Rezeptortypen, an die er binden konnte, verdoppelten. Beide in der Studie verwendeten Antikörper sind von der FDA zugelassen und zielen auf die Rezeptoren EGFR und HER2. In Mäusen mit Pankreas-, Magen- oder Brustkrebstumoren nahmen die Tumorzellen deutlich höhere Mengen der modifizierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate auf als üblich, und das Überleben verbesserte sich signifikant – im Pankreasmodell überlebten bis zu 90 % der Tiere 120 Tage nach der Behandlung.

Ein separates Team unter der Leitung von Forschern der University of Texas at Austin berichtet im Journal Nature Chemical Biology, dass es einen völlig anderen Ansatz gefunden hat, um den Krebsstoffwechsel anzugreifen. Anstatt Krebszellen auszuhungern, bringt das experimentelle Medikament sie dazu, noch mehr Zucker als gewöhnlich zu konsumieren und blockiert gleichzeitig ihre Backup-Kraftstoffquelle – Fett. Indem es beide Energiequellen gleichzeitig angreift, setzt das Medikament Krebszellen unter extremen Stress und tötet viele von ihnen. In Laborexperimenten war das Medikament gegen mehrere Arten menschlicher Krebszellen wirksam, darunter Melanom, Leukämie, Brustkrebs, Lungenkrebs, Leberkrebs und Neuroblastom. Bei Mäusen mit einer aggressiven Form von Melanom starben die meisten Krebszellen, während nicht-krebsartige Zellen weitaus weniger betroffen waren. Das Medikament besteht aus zwei Teilen: Ein Wirkstoff, ein Molekül namens XJ-4-85, wirkt auf ein Enzym namens PFKL und beschleunigt die Glykolyse, und setzt dann eine Nutzlast frei, die auf ein anderes Enzym, CPT2, wirkt und den Fettsäureabbau stört. Die Forscher beschreiben die Verbindung als ein vollständig chemisches Gegenstück zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, das sie „Elektrophil-Wirkstoff-Konjugate“ (EDCs) nennen. Die Forschung steht noch am Anfang; es sind noch viele Labortests erforderlich, bevor das Medikament am Menschen untersucht werden kann.

Wissenschaftler haben außerdem ein vielversprechendes therapeutisches Ziel identifiziert, das die schützende Schicht aus zuckerbasierten Molekülen stören könnte, mit der Krebszellen das Immunsystem umgehen. Ergebnisse, die in Science Advances veröffentlicht wurden, zeigen, dass das HSF1-Protein unter Bedingungen von Hyperglykämie für den Aufbau dieses „Tarnumhangs“ essenziell ist. Die Forscher fanden heraus, dass sowohl die Steifheit der Tumormikroumgebung als auch der Glukosespiegel die Dicke der schützenden Beschichtung, der sogenannten Glykokalyx, verändern können. Unter Hyperglykämie wurden erhöhte HSF1-Werte beobachtet, und weitere Experimente zeigten, dass Krebszellen ihre Fähigkeit, dem Immunsystem zu entgehen, nur dann steigern konnten, wenn HSF1 unter Bedingungen vorhanden war, die die Tumormikroumgebung nachahmten. Diese Erkenntnisse deuten auf eine potenzielle therapeutische Möglichkeit hin, Medikamente zu entwickeln, die auf HSF1 abzielen, um die Glykokalyx zu verdünnen und Krebszellen für das Immunsystem sichtbarer zu machen.

Forschern des Paul-Scherrer-Instituts PSI und der Universität Zürich ist es gelungen, eine bisher unbekannte Konformation des BRAF-Proteins während der Zellproliferation aufzuklären, was neue Wege für die Krebsbehandlung eröffnet. Etwa die Hälfte der Melanome und etwa sieben Prozent aller anderen Krebsarten tragen eine Mutation in BRAF, die die Regulierung der Zellteilung stört und unkontrolliertes Tumorwachstum antreibt. Die Forscher entdeckten ein bisher unbekanntes asymmetrisches BRAF-Dimer, das während der Signalkaskade entsteht, bei dem sich die NtA-Sequenz eines BRAF zu seinem Partner hin erstreckt und eine Art Brücke bildet. Sie erstellten erstmals eine hochauflösende Visualisierung der genauen Struktur dieses Komplexes in seiner aktiven Form, bestehend aus den beiden über NtA asymmetrisch verbundenen BRAF-Proteinen und dem MEK1-Protein. „Je genauer wir die Struktur dieser Komponenten kennen, desto genauer können wir Medikamente entwickeln, die perfekt passen“, so die Forscher. Sie sind bereits auf der Suche nach Molekülen, die an den neu charakterisierten BRAF-MEK1-Komplex binden und die unerwünschte Signalübertragung unterbrechen könnten.

Gezielte dendritische Zellimpfstoffe entwickeln sich laut einer Übersichtsarbeit in Genes & Diseases zu einem großen Fortschritt in der Krebsimmuntherapie. Diese Therapien sind so konstruiert, dass sie tumorassoziierte Antigene tragen, wodurch das Immunsystem Krebszellen erkennen und zytotoxische T-Lymphozyten stimulieren kann, um einen gezielten Angriff auf bösartige Zellen auszulösen, während gesundes Gewebe geschont wird. Aktuelle Strategien umfassen genetische Modifikation, mRNA-Verabreichungssysteme und Zellfusionstechniken; fusionsbasierte Impfstoffe kombinieren dendritische Zellen mit Tumorzellen und erzeugen so Hybridstrukturen, die ein breites Spektrum an Krebsmarkern präsentieren können. In Kombination mit Chemotherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren oder gentechnisch veränderten T-Zell-Therapien können diese Impfstoffe die Immunaktivierung verstärken und helfen, eine vom Tumor induzierte Immunsuppression zu überwinden. Zu den neuartigen Innovationen gehören natürliche dendritische Zellsubpopulationen und zellfreie Exosomen-basierte Impfstoffe.

In der Forschung zu seltenem Blutkrebs bei Kindern haben Forscher in Italien, die von Curestarters finanziert werden, erstmals den Prozess aufgedeckt, mit dem der Körper vor der Geburt Blutzellen erzeugt. Die Entdeckung könnte dazu beitragen, die Ursachen der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) aufzudecken, einer seltenen Blutkrebserkrankung bei Kindern, die 1 % aller pädiatrischen Leukämien und etwa 1-2 Fälle pro Million Menschen ausmacht. Historisch gesehen waren die Überlebensraten für JMML schlecht; 90 % der Patienten starben an der Krankheit; mit der Entwicklung von Knochenmarktransplantationen hat sich diese Zahl auf 50 % verbessert. Die Forscher glauben, dass die Entdeckung die Grundlage für ein vollständiges Verständnis der Ursprünge von Blutkrebs und für die Entwicklung besserer, gezielterer Behandlungen liefert.

Kachexie, ein mit Krebs verbundenes Syndrom, das verminderten Appetit und Muskelschwund verursacht, ist ebenfalls in den Fokus großer Forschungsbemühungen gerückt. Zwischen 50 % und 80 % der Krebspatienten erleben je nach Tumorart und Krankheitsstadium Kachexie, und 20–30 % der krebsbedingten Todesfälle sind auf Kachexie zurückzuführen und nicht auf den Krebs selbst. In den meisten Teilen der Welt gibt es keine zugelassenen Medikamente gegen Kachexie; der Appetitstimulator Anamorelin ist in Japan erhältlich, aber die US-amerikanische Food and Drug Administration und die Europäische Arzneimittel-Agentur hielten die Belege für seinen Nutzen für unzureichend für eine Zulassung. Im Jahr 2020 finanzierte Cancer Grand Challenges ein internationales Team von 16 Forschungsgruppen aus 14 Institutionen, bekannt als CANCAN, mit 20 Millionen Pfund (25 Millionen Dollar), um Kachexie bei Krebs zu untersuchen. Jetzt im fünften Jahr hat das Projekt etwa 30 Arbeiten veröffentlicht, und einige Unternehmen, darunter Pfizer, testen Medikamente gegen Kachexie.