Células inmunitarias modificadas y antígenos dirigidos impulsan la inmunoterapia contra el cáncer

Investigadores están desarrollando enfoques innovadores para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer mediante la modificación de células inmunitarias para atacar mejor los tumores e identificando antígenos altamente específicos para el tratamiento de precisión. Un nuevo estudio demuestra que las células inmunitarias modificadas para detectar subproductos metabólicos secretados por células cancerosas pueden migrar e infiltrar tumores sólidos en ratones, mejorando notablemente la supervivencia en modelos de cánceres de mama y ovario humanos.

El enfoque equipa ciertos tipos de células inmunitarias con proteínas en sus superficies que pueden reconocer subproductos del metabolismo anormal de las células cancerosas que se difunden en los espacios entre células y estimular a las células inmunitarias a migrar hacia el tumor. Armar las células CAR-T con receptores específicos de detección de metabolitos aumentó notablemente la efectividad de las terapias. "Descubrimos que cuando equipamos células inmunitarias con receptores que detectan metabolitos liberados por células cancerosas, pueden detectar el tumor, migrar hacia él, infiltrarlo y controlar el crecimiento tumoral", señaló el autor principal de la investigación, que fue publicada en Nature Immunology.

La terapia de células CAR-T ha transformado el tratamiento de varios cánceres de sangre desde que fue aprobada por primera vez por la Food and Drug Administration en 2017 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Pero ha sido menos exitosa en pacientes con tumores sólidos. La idea en la comunidad de investigación de CAR-T ha sido que las células CAR-T, que son propensas a una señalización excesiva, se agotan antes de poder eliminar tumores sólidos. Además, a diferencia de los cánceres de sangre, es difícil identificar objetivos moleculares en tumores sólidos que se encuentren solo en las células cancerosas y no en el tejido normal.

En un desarrollo separado, investigadores han identificado dos objetivos terapéuticos prometedores que podrían remodelar el tratamiento del mieloma múltiple. Un estudio recién publicado en Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia ha confirmado que el Antígeno del Mieloma Kappa y el Antígeno del Mieloma Lambda aparecen en células plasmáticas malignas pero no en las sanas, abriendo la puerta a tratamientos que podrían atacar células cancerosas con mucha mayor precisión mientras se preserva el sistema inmunitario normal.

El mieloma múltiple es la segunda forma más común de cáncer de sangre y sigue siendo en gran medida incurable, con la mayoría de los pacientes que eventualmente experimentan recaída después del tratamiento. Las terapias actuales han mejorado la supervivencia en los últimos años, pero muchas se dirigen a proteínas que también se expresan en células inmunitarias sanas. Esto puede conducir a supresión inmunitaria a largo plazo y un mayor riesgo de infecciones graves.

El estudio proporciona evidencia de que los dos antígenos se expresan consistentemente en células plasmáticas malignas en todo el espectro de la enfermedad. Los investigadores encontraron que los antígenos están presentes desde las primeras etapas de la enfermedad, incluida la condición premaligna conocida como gammapatía monoclonal de significado incierto, y se vuelven cada vez más prominentes a medida que el mieloma progresa. Su expresión consistente y naturaleza específica del tumor los convierten en objetivos atractivos para inmunoterapias de próxima generación, incluidos fármacos basados en anticuerpos y terapias celulares modificadas.

Alrededor del setenta por ciento de los pacientes con mieloma tienen enfermedad tipo kappa y por lo tanto es probable que expresen el Antígeno del Mieloma Kappa, mientras que el treinta por ciento restante con enfermedad tipo lambda es probable que expresen el Antígeno del Mieloma Lambda. Esta distribución crea objetivos claros para programas de inmunoterapia, varios de los cuales ya están avanzando en el desarrollo clínico.

Una terapia de anticuerpos dirigida al Antígeno del Mieloma Kappa actualmente avanza en un ensayo clínico de Fase 2b que involucra a pacientes cuya enfermedad ha recaído después del tratamiento con tres clases principales de fármacos para el mieloma. Estudios clínicos anteriores mostraron que el anticuerpo no dañó las células inmunitarias normales y produjo respuestas fuertes cuando se usó junto con los fármacos comúnmente recetados para el mieloma lenalidomida y dexametasona. Una terapia de células CAR T dirigida a KMA también se está preparando para un ensayo de Fase I en pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento.

Mientras tanto, otro equipo de investigación está desarrollando un marco novedoso de vacuna contra el cáncer basado en tecnología de ARN mensajero que promete la capacidad de crear vacunas personalizadas para tratar diferentes tipos de cáncer. Para crear candidatos a vacunas, los científicos identificarán proteínas tumorales mutadas específicas llamadas neoantígenos, que son únicas para cada cáncer. Los neoantígenos tienen el potencial de desencadenar una respuesta inmunitaria contra el cáncer, actuando como un sistema de alarma que alerta al sistema inmunitario sobre la presencia de una amenaza.

Después de identificar mutaciones en un tumor, los científicos las introducirán en un algoritmo de inteligencia artificial para seleccionar candidatos a neoantígenos con mayor probabilidad de ser objetivos terapéuticos efectivos. Luego se crearán transcripciones de ARNm coincidentes para los neoantígenos seleccionados. El ARNm lleva instrucciones genéticas temporales del ADN que le dicen a las células cómo hacer proteínas. Las células T en el sistema inmunitario aprenden a reconocer las proteínas de neoantígenos resultantes y atacan las células cancerosas que las portan.

Cuando se usa en una vacuna contra el cáncer, el ARNm puede administrarse en las células para proporcionar instrucciones para producir uno o más neoantígenos cancerosos, permitiendo que las vacunas se individualicen para el tumor de cada paciente. Se usarán burbujas grasas microscópicas llamadas nanopartículas lipídicas para administrar el ARNm. Los investigadores evaluarán neoantígenos y candidatos a vacunas en un modelo de ratón para evaluar la capacidad de las vacunas para generar una respuesta inmunitaria efectiva contra el melanoma y explorar su potencial terapéutico más amplio.