工程化免疫细胞与靶向抗原推动癌症免疫疗法新进展

研究人员正在开发创新方法，通过改造免疫细胞以更好地靶向肿瘤，并识别高度特异性的抗原进行精准治疗，从而增强癌症免疫疗法。一项新研究表明，经过工程化改造能够感知癌细胞分泌的代谢副产物的免疫细胞，可以在小鼠体内迁移并浸润实体肿瘤，在人类乳腺癌和卵巢癌模型中显著提高生存率。

该方法为某些类型的免疫细胞配备了能够识别癌细胞异常代谢副产物的表面蛋白质，这些副产物在细胞间扩散并刺激免疫细胞向肿瘤迁移。为CAR-T细胞配备特定的代谢物感知受体显著提高了疗法的有效性。"我们发现，当为免疫细胞配备能够感知癌细胞释放的代谢物的受体时，它们能够感知肿瘤、向肿瘤迁移、浸润肿瘤并控制肿瘤生长，"该研究的资深作者指出，该研究已发表在《自然免疫学》杂志上。

自2017年首次获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗急性淋巴细胞白血病以来，CAR-T细胞疗法已经改变了多种血癌的治疗方式。但在实体瘤患者中效果较差。CAR-T研究界的观点是，CAR-T细胞容易过度信号传导，在消除实体瘤之前就会耗尽。此外，与血癌不同，很难在实体瘤上找到仅存在于癌细胞而不存在于正常组织上的分子靶点。

在另一项进展中，研究人员已经确定了两个有前景的治疗靶点，可能重塑多发性骨髓瘤的治疗。最近发表在《临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病》杂志上的一项研究证实，Kappa骨髓瘤抗原和Lambda骨髓瘤抗原出现在恶性浆细胞上，但不出现在健康细胞上，这为开发能够以更高精度攻击癌细胞同时保护正常免疫系统的治疗方法打开了大门。

多发性骨髓瘤是第二常见的血癌形式，在很大程度上仍无法治愈，大多数患者最终在治疗后复发。近年来，现有疗法提高了生存率，但许多疗法靶向的蛋白质也在健康免疫细胞上表达。这可能导致长期免疫抑制和严重感染风险增加。

该研究提供了证据，表明这两种抗原在整个疾病谱系中持续在恶性浆细胞上表达。研究人员发现，这些抗原从疾病的最早阶段就存在，包括被称为意义未明的单克隆丙种球蛋白病的癌前病变，并随着骨髓瘤进展而变得越来越显著。它们的一致表达和肿瘤特异性使其成为下一代免疫疗法（包括基于抗体的药物和工程化细胞疗法）的有吸引力的靶点。

大约70%的骨髓瘤患者患有kappa型疾病，因此可能表达Kappa骨髓瘤抗原，而其余30%患有lambda型疾病的患者可能表达Lambda骨髓瘤抗原。这种分布为免疫疗法项目创造了明确的目标，其中几个项目已经在临床开发中取得进展。

一种靶向Kappa骨髓瘤抗原的抗体疗法目前正在进行2b期临床试验，涉及那些在接受三类主要骨髓瘤药物治疗后疾病复发的患者。早期的临床研究表明，该抗体不会损伤正常免疫细胞，并且与常用的骨髓瘤药物来那度胺和地塞米松联合使用时产生了强烈的反应。一种靶向KMA的CAR T细胞疗法也正在准备对复发或治疗耐药的患者进行I期试验。

与此同时，另一个研究团队正在开发一种基于信使RNA技术的新型癌症疫苗框架，有望创建个性化疫苗来治疗不同类型的癌症。为了创建候选疫苗，科学家将识别特定的突变肿瘤蛋白质，称为新抗原，这些新抗原对每种癌症都是独特的。新抗原有潜力触发针对癌症的免疫反应，就像警报系统一样，提醒免疫系统存在威胁。

在识别肿瘤中的突变后，科学家将把它们输入人工智能算法，以选择最有可能成为有效治疗靶点的新抗原候选物。然后将为选定的新抗原创建匹配的mRNA转录本。mRNA携带来自DNA的临时遗传指令，告诉细胞如何制造蛋白质。免疫系统中的T细胞学会识别由此产生的新抗原蛋白质，并攻击携带这些蛋白质的癌细胞。

当用于癌症疫苗时，mRNA可以被递送到细胞中，提供产生一种或多种癌症新抗原的指令，从而使疫苗能够针对每位患者的肿瘤进行个性化定制。称为脂质纳米颗粒的微小脂肪泡将被用于递送mRNA。研究人员将在小鼠模型中评估新抗原和候选疫苗，以评估疫苗产生有效抗黑色素瘤免疫反应的能力，并探索其更广泛的治疗潜力。