Células Imunes Modificadas e Antígenos Direcionados Avançam a Imunoterapia do Câncer

Pesquisadores estão desenvolvendo abordagens inovadoras para aprimorar a imunoterapia do câncer, modificando células imunes para melhor atingir tumores e identificando antígenos altamente específicos para tratamento de precisão. Um novo estudo demonstra que células imunes modificadas para detectar subprodutos metabólicos secretados por células cancerígenas podem migrar e infiltrar tumores sólidos em camundongos, aumentando significativamente a sobrevivência em modelos de câncer de mama e ovário humano.

A abordagem equipa certos tipos de células imunes com proteínas em suas superfícies que podem reconhecer subprodutos do metabolismo anormal das células cancerígenas que se difundem nos espaços entre as células e estimulam as células imunes a migrar em direção ao tumor. Armar células CAR-T com receptores específicos de detecção de metabólitos aumentou marcadamente a eficácia das terapias. "Descobrimos que quando equipamos células imunes com receptores que detectam metabólitos liberados por células cancerígenas, elas podem detectar o tumor, migrar em sua direção, infiltrá-lo e controlar o crescimento tumoral", observou o autor sênior da pesquisa, que foi publicada na Nature Immunology.

A terapia com células CAR-T transformou o tratamento de vários cânceres sanguíneos desde que foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em 2017 para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda. Mas tem sido menos bem-sucedida em pacientes com tumores sólidos. O pensamento na comunidade de pesquisa de CAR-T tem sido que as células CAR-T, que são propensas a sinalização excessiva, se esgotam antes de poderem eliminar tumores sólidos. Além disso, diferentemente dos cânceres sanguíneos, é difícil identificar alvos moleculares em tumores sólidos que sejam encontrados apenas nas células cancerígenas e não no tecido normal.

Em um desenvolvimento separado, pesquisadores identificaram dois alvos terapêuticos promissores que poderiam remodelar o tratamento do mieloma múltiplo. Um estudo recém-publicado no Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia confirmou que o Antígeno do Mieloma Kappa e o Antígeno do Mieloma Lambda aparecem em células plasmáticas malignas, mas não nas saudáveis, abrindo caminho para tratamentos que poderiam atacar células cancerígenas com muito maior precisão enquanto poupam o sistema imunológico normal.

O mieloma múltiplo é a segunda forma mais comum de câncer sanguíneo e permanece amplamente incurável, com a maioria dos pacientes eventualmente sofrendo recaída após o tratamento. As terapias atuais melhoraram a sobrevivência nos últimos anos, mas muitas atingem proteínas que também são expressas em células imunes saudáveis. Isso pode levar à supressão imunológica de longo prazo e a um maior risco de infecções graves.

O estudo fornece evidências de que os dois antígenos são consistentemente expressos em células plasmáticas malignas em todo o espectro da doença. Investigadores descobriram que os antígenos estão presentes desde os estágios mais precoces da doença, incluindo a condição pré-maligna conhecida como gamopatia monoclonal de significado indeterminado, e se tornam cada vez mais proeminentes à medida que o mieloma progride. Sua expressão consistente e natureza específica do tumor os tornam alvos atraentes para imunoterapias de próxima geração, incluindo medicamentos baseados em anticorpos e terapias celulares modificadas.

Cerca de setenta por cento dos pacientes com mieloma têm doença do tipo kappa e, portanto, provavelmente expressam o Antígeno do Mieloma Kappa, enquanto os trinta por cento restantes com doença do tipo lambda provavelmente expressam o Antígeno do Mieloma Lambda. Essa distribuição cria alvos claros para programas de imunoterapia, vários dos quais já estão avançando no desenvolvimento clínico.

Uma terapia com anticorpos direcionada ao Antígeno do Mieloma Kappa está atualmente avançando em um ensaio clínico de Fase 2b envolvendo pacientes cuja doença recidivou após tratamento com três classes principais de medicamentos para mieloma. Estudos clínicos anteriores mostraram que o anticorpo não danificou células imunes normais e produziu respostas fortes quando usado junto com os medicamentos comumente prescritos para mieloma lenalidomida e dexametasona. Uma terapia de células CAR T direcionada ao KMA também está sendo preparada para um ensaio de Fase I em pacientes com doença recidivada ou resistente ao tratamento.

Enquanto isso, outra equipe de pesquisa está desenvolvendo uma nova estrutura de vacina contra o câncer baseada na tecnologia de RNA mensageiro que promete a capacidade de criar vacinas personalizadas para tratar diferentes tipos de câncer. Para criar candidatos a vacinas, cientistas identificarão proteínas tumorais mutadas específicas chamadas neoantígenos, que são únicas para cada câncer. Neoantígenos têm o potencial de desencadear uma resposta imune contra o câncer, atuando como um sistema de alarme que alerta o sistema imunológico sobre a presença de uma ameaça.

Após identificar mutações em um tumor, cientistas as alimentarão em um algoritmo de inteligência artificial para selecionar candidatos a neoantígenos com maior probabilidade de serem alvos terapêuticos eficazes. Transcrições de mRNA correspondentes serão então criadas para os neoantígenos selecionados. O mRNA carrega instruções genéticas temporárias do DNA que dizem às células como fazer proteínas. Células T no sistema imunológico aprendem a reconhecer as proteínas neoantígenas resultantes e atacar células cancerígenas que as carregam.

Quando usada em uma vacina contra o câncer, o mRNA pode ser entregue nas células para fornecer instruções para produzir um ou mais neoantígenos do câncer, permitindo que as vacinas sejam individualizadas para o tumor de cada paciente. Bolhas microscópicas de gordura chamadas nanopartículas lipídicas serão usadas para entregar o mRNA. Pesquisadores avaliarão neoantígenos e candidatos a vacinas em um modelo murino para avaliar a capacidade das vacinas de gerar uma resposta imune eficaz contra o melanoma e explorar seu potencial terapêutico mais amplo.