Eli Lilly、retatrutideの成績とorforglipronの備蓄で減量薬パイプラインを前進

Eli Lilly and Companyは、肥満または過体重で膝の変形性関節症を有する成人を対象に、クラス初のGIP、GLP-1およびグルカゴンの三重ホルモン受容体アゴニストであるretatrutideを評価した第3相TRIUMPH-4臨床試験のトップライン結果が良好であったと発表した。retatrutideの各用量（9 mgおよび12 mg）は、主要評価項目および重要な副次評価項目をすべて達成し、68週時点で有意な体重減少と、疼痛および身体機能の改善を示した。

参加者の84.0%がベースラインBMI ≥35 kg/m²であった本グローバル登録試験において、retatrutideは体重を平均最大28.7%（71.2 lbs）低下させ、Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index（WOMAC）の疼痛スコアを用いて疼痛を平均最大4.5点（75.8%）改善した。体重減少の閾値では、12 mg用量の患者のうち58.6%が≥25%の体重減少を達成し、39.4%が≥30%の体重減少、23.7%が≥35%の体重減少を達成した。これに対しプラセボでは、それぞれ1.3%、0.8%、0.0%であった。

さらに、retatrutide投与群の67.7%～73.0%がWOMAC疼痛の≥70%減少を達成したのに対し、プラセボでは26.2%であった。事後解析（post-hoc analysis）では、68週時点で膝痛が完全に消失していた患者は、retatrutide 9 mgで14.1%、retatrutide 12 mgで12.0%であり、プラセボの4.2%と比較された。retatrutideはまた、非HDLコレステロール、中性脂肪、高感度C反応性タンパク（hsCRP）など、心血管リスクの既知マーカーを低下させ、最高用量では収縮期血圧を14.0 mmHg低下させた。

治療レジメン推定量（treatment-regimen estimand）において、retatrutideの各用量レベルは、両方の共同主要評価項目およびすべての副次評価項目で統計学的に有意な改善を示した。共同主要評価項目における治療レジメン推定量の結果は、体重の変化率が-20.0%（-22.9 kg；-50.5 lbs；9 mg）、-23.7%（-27.2 kg；-60.0 lbs；12 mg）、-4.6%（-5.3 kg；-11.7 lbs；プラセボ）であり、WOMAC疼痛サブスケールスコアの変化は-4.0点（-67.2%；9 mg）、-3.7点（-62.6%；12 mg）、-2.1点（-35.1%；プラセボ）であった。

retatrutideで治療された参加者（それぞれ9 mgおよび12 mg）における最も一般的な有害事象は、悪心（38.1%および43.2%；プラセボ10.7%）、下痢（34.7%および33.1%；プラセボ13.4%）、便秘（21.8%および25.0%；プラセボ8.7%）、嘔吐（20.4%および20.9%；プラセボ0.0%）、食欲低下（19.0%および18.2%；プラセボ9.4%）であった。異常感覚（dysesthesia）は、retatrutide治療患者の8.8%および20.9%（それぞれ9 mgおよび12 mg）に発生し、プラセボの0.7%と比較された。これらの異常感覚イベントは概して軽度で、治療中止に至ることはまれであった。

全体の治療中止率は、retatrutide群とプラセボ群で同程度であった。有害事象による中止率は、retatrutide 9 mgで12.2%、12 mgで18.2%であり、プラセボの4.0%と比較された。これらの率はベースラインBMIと強く相関しており、過度の体重減少と認識されたことによる中止も含まれていた。ベースラインBMI ≥35の患者では、有害事象による中止率は9 mgで8.8%、12 mgで12.1%であった。retatrutideについては、2026年に第3相の追加7件の結果公表が見込まれている。

別途、Eli Lillyは、米国食品医薬品局の承認を待つ間、肥満治療向けの経口GLP-1薬であるorforglipronの備蓄を進めている。12月31日現在、同社は「advance purchase reserves」として15億ドルを確保していた。Eli Lillyは、糖尿病および肥満治療の注射薬であるMounjaroやZepboundで起きたような、市場投入時のorforglipron不足を回避することを目指している。Eli Lillyと、GLP-1受容体作動薬分野における最大の競合であるデンマークのNovo Nordiskは供給問題を完全に解消しているものの、初期の不足は、こうした薬剤を製造する一大産業の出現につながり、制御が難しいことが示されている。

11月、Eli Lillyはorforglipronについて、規制当局から優先審査バウチャー（priority review voucher）を受け取った。この手続きは、「米国の医療上の優先課題に対応する」製品の審査を大幅に加速することを目的としているが、汚職を助長しFDAの審査基準に対する公共の信頼を損ない得るとして、すでに批判も受けている。それでも、1～2カ月以内に審査するとの約束があったにもかかわらず、orforglipronの目標決定日は4月10日に変更された。承認されれば、orforglipronは直ちにNovo NordiskのWegovyの経口剤と競合することになり、同製品の売上は1月に米国で開始された。

アナリストはorforglipronを、2026年に最も注目される上市の一つと位置付けている。Evaluateの予測によれば、Eli Lillyの新薬の売上は2032年までに118億ドルに達する見込みだが、これはNovo Nordiskの最新開発であるCagriSemaの予測値には及ばない。

最高科学・医療責任者（chief scientific and medical officer）は、2025年における研究開発の主要イベントのほぼすべてで良好な成果を達成したと述べており、業界ではまれな結果だとしている。これには、同社の体重管理および糖尿病治療の進展だけでなく、がんおよびアルツハイマー病治療の前進も含まれる。Eli Lillyはまた、がん治療薬Jaypircaの第3相試験で良好な結果を報告し、アルツハイマー病治療薬Kisunlaについて有望な長期データを示した。同社はさらに、臨床試験の成功率を高めるため人工知能（AI）にも投資しており、業界最大のAIスーパーコンピュータとなるシステムを構築している。