Eli Lilly renforce son pipeline de traitements anti-obésité avec les résultats du retatrutide et la constitution de stocks d’orforglipron

Eli Lilly and Company a annoncé des résultats principaux (topline) positifs de l’essai clinique de phase 3 TRIUMPH-4 évaluant le retatrutide, un agoniste trihormonal de première classe (first-in-class) des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon, chez des adultes atteints d’obésité ou en surpoids et présentant une arthrose du genou. Chaque dose de retatrutide (9 mg et 12 mg) a atteint tous les critères d’évaluation principaux et les principaux critères secondaires, avec une perte de poids significative et une amélioration de la douleur et de la fonction physique à 68 semaines.

Dans cet essai mondial d’enregistrement, où 84,0% des participants présentaient un IMC initial ≥35 kg/m², le retatrutide a réduit le poids jusqu’à une moyenne de 28,7% (71,2 lbs) et a diminué la douleur jusqu’à une moyenne de 4,5 points (75,8%) selon le score de douleur de l’indice d’arthrose Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC). Pour les seuils de perte de poids, 58,6% des patients sous la dose de 12 mg ont atteint une perte de poids ≥25%, 39,4% ont atteint une perte de poids ≥30% et 23,7% ont atteint une perte de poids ≥35%, contre 1,3%, 0,8% et 0,0% avec le placebo, respectivement.

Par ailleurs, 67,7% à 73,0% des patients sous retatrutide ont obtenu une réduction ≥70% de la douleur WOMAC, contre 26,2% sous placebo. Dans une analyse post-hoc, 14,1% des patients sous retatrutide 9 mg et 12,0% des patients sous retatrutide 12 mg ne présentaient plus aucune douleur au genou à 68 semaines, contre 4,2% sous placebo. Le retatrutide a également réduit des marqueurs connus du risque cardiovasculaire, notamment le cholestérol non-HDL, les triglycérides et la protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP), et, à la dose la plus élevée, a abaissé la pression artérielle systolique de 14,0 mmHg.

Pour l’estimand de schéma thérapeutique (treatment-regimen estimand), chaque niveau de dose de retatrutide a entraîné des améliorations statistiquement significatives pour les deux critères co-principaux et pour l’ensemble des critères secondaires. Les résultats de l’estimand de schéma thérapeutique pour les critères co-principaux étaient les suivants : variation en pourcentage du poids corporel de -20,0% (-22,9 kg ; -50,5 lbs ; 9 mg) ; -23,7% (-27,2 kg ; -60,0 lbs ; 12 mg) et -4,6% (-5,3 kg ; -11,7 lbs ; placebo), et variation du score de la sous-échelle de douleur WOMAC de -4,0 points (-67,2% ; 9 mg), -3,7 points (-62,6% ; 12 mg) et -2,1 points (-35,1% ; placebo).

Les événements indésirables les plus fréquents chez les participants traités par retatrutide (9 mg et 12 mg, respectivement) étaient les nausées (38,1% et 43,2%) vs 10,7% avec placebo, la diarrhée (34,7% et 33,1%) vs 13,4% avec placebo, la constipation (21,8% et 25,0%) vs 8,7% avec placebo, les vomissements (20,4% et 20,9%) vs 0,0% avec placebo, et une diminution de l’appétit (19,0% et 18,2%) vs 9,4% avec placebo. Des dysesthésies sont survenues chez 8,8% et 20,9% (9 mg et 12 mg, respectivement) des patients traités par retatrutide, contre 0,7% avec placebo. Ces épisodes de dysesthésie étaient généralement légers et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement.

Les taux globaux d’arrêt de traitement étaient similaires entre les bras retatrutide et placebo. Les taux d’arrêt en raison d’événements indésirables étaient de 12,2% et 18,2% avec le retatrutide 9 mg et 12 mg, respectivement, contre 4,0% avec placebo. Ces taux étaient fortement corrélés à l’IMC initial et incluaient des arrêts liés à une perte de poids jugée excessive. Chez les patients ayant un IMC initial ≥35, les taux d’arrêt pour événements indésirables étaient de 8,8% et 12,1% pour les doses de 9 mg et 12 mg, respectivement. Sept lectures supplémentaires de phase 3 (readouts) concernant le retatrutide sont attendues en 2026.

Par ailleurs, Eli Lilly constitue des stocks de son médicament oral de type GLP-1 orforglipron pour le traitement de l’obésité, dans l’attente d’une approbation par la US Food and Drug Administration. Au 31 décembre, l’entreprise avait sécurisé 1,5 milliard de dollars d’« advance purchase reserves ». Eli Lilly vise à éviter une pénurie d’orforglipron lors de son lancement, comme cela s’est produit avec ses médicaments injectables contre le diabète et l’obésité, Mounjaro et Zepbound. Bien qu’Eli Lilly et son principal concurrent dans le domaine des agonistes du GLP-1, le danois Novo Nordisk, aient entièrement résolu les problèmes d’approvisionnement, les pénuries initiales ont contribué à l’émergence de toute une industrie produisant ce type de médicaments, qui s’est révélée difficile à contrôler.

En novembre, Eli Lilly a reçu de l’autorité de réglementation un bon (voucher) d’examen prioritaire pour l’orforglipron. Cette procédure, destinée à accélérer de manière significative l’évaluation de produits qui « répondent aux priorités de santé aux États-Unis », a déjà été critiquée pour son potentiel à faciliter la corruption et à saper la confiance du public dans les standards d’évaluation de la FDA. Néanmoins, malgré une promesse d’examiner le médicament en un à deux mois, la date cible de décision pour l’orforglipron a été repoussée au 10 avril. En cas d’approbation, l’orforglipron concurrencera immédiatement la version orale du Wegovy de Novo Nordisk, dont les ventes ont débuté aux États-Unis en janvier.

Les analystes considèrent l’orforglipron comme l’un des lancements les plus attendus de 2026. Selon des prévisions d’Evaluate, les ventes du nouveau médicament d’Eli Lilly atteindront 11,8 milliards de dollars d’ici 2032, un niveau toutefois inférieur au chiffre projeté pour le dernier développement de Novo Nordisk, CagriSema.

Le directeur scientifique et médical (chief scientific and medical officer) a indiqué que l’entreprise avait obtenu des résultats positifs pour presque tous les événements clés de R&D en 2025, une série de résultats rare dans le secteur. Cela inclut non seulement des avancées dans les thérapies de gestion du poids et du diabète, mais aussi des progrès dans les traitements du cancer et de la maladie d’Alzheimer. Eli Lilly a également rapporté des résultats positifs de phase 3 pour son médicament anticancéreux Jaypirca et des données à long terme prometteuses pour son traitement de la maladie d’Alzheimer Kisunla. L’entreprise investit aussi dans l’intelligence artificielle (AI) afin d’améliorer encore son taux de réussite des essais cliniques, en construisant ce qui deviendra le plus grand supercalculateur d’IA du secteur.