経口非ペプチドGLP-1R作動薬orforglipron、肥満と2型糖尿病で第III相へ前進
中外製薬とEli Lillyが開発する経口非ペプチドGLP-1R部分作動薬orforglipronが、肥満と2型糖尿病を対象とした第III相で良好なデータを報告した。注射用ペプチドから経口低分子へと、GLP-1R領域のモダリティが移行しつつあることを示す動きとして注目される。
Orforglipronは、肥満および2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）を対象に第III相にある経口非ペプチドGLP-1R部分作動薬であり、最近、良好なデータが報告された。本分子は当初、中外製薬によりOWL833という名称で見出され、その後、Eli Lillyが世界開発に向けてLY3502970として導入（ライセンス取得）した。
本化合物は2020年と2023年の両方で「Molecule of the Year」にノミネートされており、当初はまだ第I相の段階であった。Orforglipronは、LLC-PK1細胞を用いたハイスループットスクリーニングに続く最適化により見出された。
GLP-1R作動薬は、糖尿病および肥満の治療環境を一変させ、現在では幅広い新たな適応症にわたって検討が進められている。GLP-1Rの治療的・商業的価値は高まり、1500億ドル超の標的へと成長した。注目すべき臨床開発プログラムは、semaglutideのような注射用ペプチドからorforglipronのような経口低分子まで幅広く、作用機序、有効性、開発段階はいずれも多様である。
Orforglipronは、市場を席巻してきた注射用ペプチドGLP-1R作動薬に対する、経口・非ペプチドの代替として先駆的なアプローチを示している。本分子の開発には、設計および最適化に資するクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）による構造研究が含まれている。