Eli Lilly减重管线再推进：retatrutide公布结果，orforglipron提前备货

Eli Lilly and Company公布了3期TRIUMPH-4临床试验的积极顶线结果。该试验评估retatrutide——一种同类首创的GIP、GLP-1和胰高血糖素三重激素受体激动剂——在肥胖或超重并伴膝骨关节炎成人中的疗效。retatrutide的各剂量（9 mg和12 mg）均达到所有主要终点和关键次要终点，在68周时带来显著减重，并改善疼痛与躯体功能。

在这项全球注册试验中，84.0%的受试者基线BMI为≥35 kg/m²。retatrutide使体重最多平均降低28.7%（71.2 lbs），并使用Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index（WOMAC）疼痛评分将疼痛最多平均降低4.5分（75.8%）。在减重阈值方面，12 mg剂量组中，58.6%的患者实现≥25%减重，39.4%实现≥30%减重，23.7%实现≥35%减重；而安慰剂组分别为1.3%、0.8%和0.0%。

此外，retatrutide治疗组中有67.7%至73.0%的患者实现WOMAC疼痛降低≥70%，而安慰剂组为26.2%。在一项事后（post-hoc）分析中，68周时retatrutide 9 mg组有14.1%的患者、retatrutide 12 mg组有12.0%的患者膝痛完全消失，而安慰剂组为4.2%。retatrutide还降低了已知的心血管风险标志物，包括非HDL胆固醇、甘油三酯和高敏C反应蛋白（hsCRP），并在最高剂量下将收缩压降低14.0 mmHg。

在治疗方案估计量（treatment-regimen estimand）分析中，retatrutide各剂量水平在共同主要终点以及全部次要终点上均带来具有统计学意义的改善。共同主要终点的治疗方案估计量结果为：体重百分比变化分别为-20.0%（-22.9 kg；-50.5 lbs；9 mg）、-23.7%（-27.2 kg；-60.0 lbs；12 mg）和-4.6%（-5.3 kg；-11.7 lbs；安慰剂）；WOMAC疼痛分量表评分变化分别为-4.0分（-67.2%；9 mg）、-3.7分（-62.6%；12 mg）和-2.1分（-35.1%；安慰剂）。

在接受retatrutide治疗的受试者中（分别为9 mg和12 mg），最常见不良事件为恶心（38.1%和43.2%）对比安慰剂10.7%，腹泻（34.7%和33.1%）对比安慰剂13.4%，便秘（21.8%和25.0%）对比安慰剂8.7%，呕吐（20.4%和20.9%）对比安慰剂0.0%，以及食欲下降（19.0%和18.2%）对比安慰剂9.4%。感觉异常（dysesthesia）在retatrutide治疗患者中发生率分别为8.8%和20.9%（对应9 mg与12 mg），而安慰剂为0.7%。这些感觉异常事件通常为轻度，且很少导致停药。

总体停药率在retatrutide与安慰剂各治疗组之间相近。因不良事件导致的停药率在retatrutide 9 mg和12 mg组分别为12.2%和18.2%，而安慰剂为4.0%。这些停药率与基线BMI高度相关，并包括因认为减重过度而停药的情况。对于基线BMI ≥35的患者，因不良事件导致的停药率在9 mg与12 mg剂量下分别为8.8%和12.1%。预计2026年将公布retatrutide另外7项3期试验读出结果。

另外，在等待美国食品药品管理局批准期间，Eli Lilly正在为其用于肥胖治疗的口服GLP-1药物orforglipron提前备货。截至12月31日，公司已锁定15亿美元的“预先采购准备金（advance purchase reserves）”。Eli Lilly希望避免orforglipron上市时出现短缺——此前其可注射的糖尿病与肥胖药物Mounjaro和Zepbound曾发生类似情况。尽管Eli Lilly及其在GLP-1受体激动剂领域的主要竞争对手、丹麦的Novo Nordisk已完全解决供应问题，但早期短缺促成了一个生产此类药物的完整产业出现，而这被证明难以控制。

去年11月，Eli Lilly就orforglipron获得监管机构发放的优先审评券（priority review voucher）。这一程序旨在显著加快对“满足美国医疗卫生优先事项”的产品的审评速度，但其可能助长腐败并削弱公众对FDA审评标准信任的风险已受到批评。尽管曾承诺在1至2个月内完成审评，orforglipron的目标决策日期已被推迟至4月10日。若获批，orforglipron将立即与Novo Nordisk的Wegovy口服版本展开竞争；该产品已于1月在美国启动销售。

分析师将orforglipron视为2026年最受期待的上市产品之一。根据Evaluate的预测，Eli Lilly这款新药的销售额到2032年将达到118亿美元，但仍低于对Novo Nordisk最新研发项目CagriSema的预测水平。

首席科学与医学官表示，公司在2025年几乎所有研发关键事件上都取得了积极结果，这在业内较为罕见。这不仅包括公司在体重管理与糖尿病治疗方面的进展，也涵盖癌症和阿尔茨海默病治疗的推进。Eli Lilly还报告其肿瘤药物Jaypirca获得积极的3期结果，并公布其阿尔茨海默病治疗药物Kisunla令人鼓舞的长期数据。公司亦在投资人工智能（AI），以进一步提高临床试验成功率，并正在建设将成为业内规模最大的AI超级计算机。