科学家锁定腺病毒新冠疫苗罕见血栓背后的免疫突变
国际研究团队发现，腺病毒载体 COVID-19 疫苗或自然腺病毒感染后极罕见的 VITT 与一种特定抗体突变 K31E 有关。该突变使免疫系统将腺病毒 **protein VII (pVII)** 误识为人体 **platelet factor 4 (PF4)**，从而触发危险血栓，为更安全的腺病毒疫苗设计提供了方向。
一支由加拿大 McMaster University、澳大利亚 Flinders University 以及德国 Universitätsmedizin Greifswald 研究人员组成的国际团队，揭示了为何极少数人在接种某些 COVID-19 疫苗后，或在自然腺病毒感染后会出现严重血栓。他们发表在《New England Journal of Medicine》上的研究指出，问题源于免疫系统一次出人意料的“认错”，在极罕见情况下把靶点对准了错误的分子。
研究解释了机体为何有时会产生有害抗体，攻击自身血液蛋白，从而导致疫苗诱导的免疫性血小板减少和血栓形成（vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis，VITT）。研究人员锁定了在不寻常条件下能够触发该反应的确切病毒成分。
在欧洲和澳大利亚，接种 Oxford-AstraZeneca COVID-19 疫苗后 VITT 发生率约为每 200,000 人 1 例；在美国，接种 Johnson & Johnson 疫苗后也有类似情况。VITT 与腺病毒载体疫苗建立关联后，许多欧洲国家要么限制 AstraZeneca 疫苗的使用，要么完全停止使用；美国则停止使用 J&J 疫苗。在美国，Moderna 或 Pfizer/BioNTech 等基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗使用更为普遍，并在许多其他国家以不同品牌名称应用。
VITT 的特征是血栓形成（thrombosis），即在静脉或动脉内形成危险血栓，常见部位包括脑部或腹部。它伴随免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia），这是一种自身免疫性疾病，会耗竭血液中的血小板，导致难以控制的出血。症状可包括剧烈头痛、视力改变、腹部和背部疼痛、呕吐、气短、易出现瘀斑或出血，以及腿部疼痛或肿胀。
研究人员确定，VITT 可在反复暴露于腺病毒后发生——无论是通过接种疫苗还是自然感染——但仅见于携带某种特定遗传型抗体基因（IGLV3-21*02 或 *03）的人群。由于这种基因变体在多达 60% 的人群中存在，因此它本身无法解释为何这一并发症仍然极其罕见。
这一过程始于免疫系统对一种名为 protein VII (pVII) 的腺病毒蛋白产生反应。该病毒蛋白与一种人体血液蛋白 platelet factor 4 (PF4) 的部分结构高度相似。在极其罕见的情况下，当免疫系统正在产生针对 pVII 的抗体时，一个产生抗体的细胞中会出现一次单点突变。
该突变（称为 K31E）将一个带正电的氨基酸替换为一个带负电的氨基酸。尽管仅改变了一个“构件”，却足以使抗体的靶向从 pVII 转移到 PF4。当这种改变后的抗体与 PF4 结合时，会激活血小板，从而引发 VITT 所特有的异常凝血与血小板计数下降。
重要的是，科学家在他们分析的每一位 VITT 患者抗体中都发现了同样的 K31E 突变。当他们在实验室工程化抗体中逆转该突变后，有害的促凝活性随即消失。这证实了该突变是该疾病发生所必需的。
为揭示这一机制，团队采用了先进的实验技术：对 VITT 患者的抗体进行测序，用质谱分析其结构，并构建工程化版本以观察抗体如何改变及其行为特征。研究结果还在人源化小鼠模型中得到进一步验证。在这些实验中，携带与 VITT 相关突变的抗体会引发凝血，而“回突变（back-mutated）”抗体则不会。
研究还描述了一条此前未知的生物学通路，展示正常的免疫防御如何转变为有害反应。这一认识或可帮助科学家更好理解其他与感染、药物或环境暴露相关、由抗体驱动的罕见不良反应。
该发现解答了关于 VITT 的五个长期疑问：为何腺病毒载体疫苗与自然腺病毒感染都可能触发它；为何 PF4 会成为靶点（pVII 与 PF4 的分子模拟）；为何 VITT 极其罕见（需要在易感个体中出现一次特定的偶发突变）；为何不同人群发生率不同（相关抗体基因在欧洲血统人群中更常见）；以及为何许多病例发生在首剂接种后（源于在较低基础抗体水平上对既存抗 pVII 免疫的增强）。
同样重要的是，该发现为疫苗开发者提供了一条切实可行的路线图，使其在不丧失腺病毒疫苗技术全球优势的前提下，设计出更安全的疫苗。这意味着，未来的腺病毒疫苗可以保留其所有优势，同时通过重新设计特定的病毒成分，避开导致 VITT 的罕见免疫“误触发”。