과학자들, 아데노바이러스 기반 COVID 백신으로 인한 희귀 혈전의 원인 '면역 변이' 규명

캐나다 맥마스터 대학교(McMaster University), 호주 플린더스 대학교(Flinders University), 독일 그라이프스발트 대학교(Universitätsmedizin Greifswald) 소속 국제 연구팀이 특정 COVID-19 백신 접종이나 아데노바이러스 자연 감염 후 극소수의 사람들에게서 심각한 혈전이 발생하는 원인을 규명했다. '뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(New England Journal of Medicine)'에 게재된 이들의 연구 결과는 아주 드문 경우에 면역계가 엉뚱한 분자를 공격하는 '예기치 못한 실수'를 저지른다는 점을 지적한다.

이번 연구는 신체가 때때로 자신의 혈액 단백질을 공격하는 유해한 항체를 생성하여 백신 유도 면역 혈소판 감소성 혈전증(VITT)을 유발하는 과정을 설명한다. 연구진은 특이한 조건 하에서 이러한 반응을 촉발할 수 있는 정확한 바이러스 성분을 찾아냈다.

VITT는 유럽과 호주에서 Oxford-AstraZeneca COVID-19 백신을 접종하거나 미국에서 Johnson & Johnson 백신을 접종한 사람 약 20만 명 중 1명꼴로 발생했다. VITT와 아데노바이러스 기반 백신 사이의 연관성이 밝혀진 후, 많은 유럽 국가는 AstraZeneca 백신 사용을 제한하거나 전면 중단했으며 미국 역시 J&J 백신 사용을 포기했다. 대신 미국과 여러 국가에서는 Moderna나 Pfizer/BioNTech의 mRNA 기반 COVID-19 백신이 훨씬 더 널리 사용되었다.

VITT는 흔히 뇌나 복부 혈관에서 위험한 혈전이 형성되는 혈전증(thrombosis)을 특징으로 한다. 이는 혈액 내 혈소판을 고갈시켜 제어되지 않는 출혈을 일으키는 자가면역 질환인 면역 혈소판 감소증을 동반한다. 증상으로는 심한 두통, 시력 변화, 복통 및 요통, 구토, 호흡 곤란, 쉽게 멍이 들거나 피가 나는 현상, 다리 통증 또는 부종 등이 있을 수 있다.

연구진은 백신 접종이나 자연 감염을 통해 아데노바이러스에 반복적으로 노출된 후 VITT가 발생할 수 있지만, 이는 특정 유전성 항체 유전자(IGLV3-21*02 또는 *03)를 가진 개인에게만 한정된다는 사실을 확인했다. 그러나 이 유전자 변이는 인구의 최대 60%가 보유하고 있기 때문에, 이것만으로는 왜 이 합병증이 극히 드물게 발생하는지를 설명할 수 없다.

과정은 면역계가 **단백질 VII(pVII)**라고 불리는 아데노바이러스 단백질에 반응하면서 시작된다. 이 바이러스 단백질은 인간의 혈액 단백질인 **혈소판 인자 4(PF4)**의 일부와 매우 유사하게 생겼다. 지극히 드문 경우에 면역계가 pVII에 대한 항체를 생성하는 동안, 하나의 항체 생성 세포에서 단일 변이가 발생할 수 있다.

이 변이(K31E)는 양전하를 띤 아미노산 하나를 음전하를 띤 아미노산으로 교체한다. 비록 구성 요소 하나가 바뀌는 아주 작은 변화이지만, 이는 항체의 공격 대상을 pVII에서 PF4로 바꾸기에 충분하다. 변형된 항체가 PF4에 결합하면 혈소판이 활성화되어 VITT 특유의 비정상적인 혈전 형성 및 혈소판 수 감소로 이어진다.

중요한 점은 연구진이 분석한 모든 VITT 환자의 항체에서 동일한 K31E 변이를 발견했다는 것이다. 실험실에서 제작한 항체에서 이 변이를 원래대로 되돌리자 유해한 혈전 촉발 증상이 사라졌다. 이는 해당 변이가 이 질환의 발생에 필수적임을 입증한 것이다.

이 기전을 밝혀내기 위해 연구팀은 첨단 실험 기법을 동원했다. VITT 환자의 항체를 시퀀싱하고 질량 분석법(mass spectrometry)을 통해 구조를 분석했으며, 항체가 어떻게 변하고 행동하는지 관찰하기 위해 엔지니어링된 버전을 제작했다. 연구 결과는 인간화 마우스 모델을 통해 추가로 검증되었다. 실험 결과 VITT 관련 변이를 가진 항체는 혈전을 유발했지만, '역변이(back-mutated)'를 통해 복구된 항체는 혈전을 일으키지 않았다.

연구진은 또한 정상적인 면역 방어 기제가 어떻게 해로운 반응으로 전환될 수 있는지를 보여주는 이전에 알려지지 않았던 생물학적 경로를 설명했다. 이러한 통찰은 과학자들이 감염, 약물 또는 환경 노출과 관련된 다른 희귀한 항체 유도 부작용을 이해하는 데 도움이 될 수 있다.

이번 발견은 VITT에 대한 다섯 가지 해묵은 의문을 풀어준다. 아데노바이러스 벡터 백신과 자연 감염이 왜 이를 촉발하는지, 왜 PF4가 표적이 되는지(pVII와 PF4 사이의 유사성 때문), 왜 VITT가 극도로 드문지(유전적 소인이 있는 사람에게 우연한 특정 변이가 필요하기 때문), 왜 인종 간 발생률이 다른지(관련 항체 유전자가 유럽계 혈통에 더 흔하기 때문), 그리고 왜 많은 사례가 1차 접종 후에 발생했는지(기존 pVII 항체 면역이 낮은 기저 수준에서 증폭되기 때문) 등이다.

마찬가지로 중요한 점은 이번 발견이 백신 개발자들에게 아데노바이러스 백신 기술의 글로벌한 장점을 잃지 않으면서도 더욱 안전한 백신을 설계할 수 있는 실질적인 로드맵을 제공한다는 것이다. 즉, 미래의 아데노바이러스 백신은 특정 바이러스 성분을 재설계함으로써 VITT를 유발하는 희귀한 면역 오작동을 피하면서도 모든 장점을 유지할 수 있게 된다.