Des scientifiques identifient une mutation immunitaire à l’origine de rares caillots sanguins liés aux vaccins COVID à adénovirus

Une équipe internationale de chercheurs de McMaster University (Canada), Flinders University (Australie) et Universitätsmedizin Greifswald (Allemagne) a identifié pourquoi un très petit nombre de personnes ont développé de graves caillots sanguins après avoir reçu certains vaccins contre la COVID-19 ou après une infection naturelle par adénovirus. Leurs résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine, mettent en évidence une erreur inattendue du système immunitaire, qui, dans de rares cas, cible la mauvaise molécule.

L’étude explique comment l’organisme peut parfois produire des anticorps nocifs qui attaquent ses propres protéines sanguines, entraînant une thrombopénie immune et une thrombose induites par le vaccin (VITT). Les chercheurs ont identifié le composant viral précis susceptible de déclencher cette réponse dans des conditions inhabituelles.

La VITT est survenue chez environ une personne sur 200 000 après l’administration du vaccin contre la COVID-19 Oxford-AstraZeneca en Europe et en Australie, ou du vaccin Johnson & Johnson aux États-Unis. Après que la VITT a été associée aux vaccins à base d’adénovirus, de nombreux pays européens ont soit limité l’utilisation du vaccin AstraZeneca, soit l’ont complètement abandonnée, et les États-Unis ont renoncé au vaccin J&J. Les vaccins contre la COVID-19 à base d’ARNm, tels que ceux de Moderna ou Pfizer/BioNTech, ont été beaucoup plus utilisés aux États-Unis et, sous d’autres noms commerciaux, dans de nombreux autres pays.

La VITT se caractérise par une thrombose, c’est-à-dire la formation de caillots sanguins dangereux dans les veines ou les artères, souvent au niveau du cerveau ou de l’abdomen. Elle s’accompagne d’une thrombopénie immune, une maladie auto-immune qui épuise les plaquettes dans le sang, entraînant des hémorragies incontrôlées. Les symptômes peuvent inclure des céphalées sévères, des troubles de la vision, des douleurs abdominales et dorsales, des vomissements, un essoufflement, des ecchymoses ou des saignements faciles, ainsi que des douleurs ou un gonflement d’une jambe.

Les chercheurs ont déterminé que la VITT peut se développer après une exposition répétée à l’adénovirus, que ce soit par la vaccination ou par une infection naturelle, mais uniquement chez les individus porteurs d’une version héréditaire particulière d’un gène d’anticorps (IGLV3-21*02 ou *03). Comme cette variante génétique est présente chez jusqu’à 60 % de la population, elle ne peut, à elle seule, expliquer pourquoi la complication reste extrêmement rare.

Le processus débute lorsque le système immunitaire répond à une protéine d’adénovirus appelée protein VII (pVII). Cette protéine virale ressemble étroitement à une partie d’une protéine sanguine humaine appelée platelet factor 4 (PF4). Dans des cas exceptionnellement rares, alors que le système immunitaire produit des anticorps contre pVII, une mutation unique peut survenir dans une cellule productrice d’anticorps.

Cette mutation (appelée K31E) remplace un acide aminé chargé positivement par un acide aminé chargé négativement. Bien que le changement ne concerne qu’un seul « bloc de construction », il suffit à rediriger la cible de l’anticorps de pVII vers PF4. Lorsque l’anticorps modifié se lie à PF4, il active les plaquettes, entraînant la coagulation anormale et la baisse du nombre de plaquettes caractéristiques de la VITT.

Fait important, les scientifiques ont retrouvé la même mutation K31E dans chaque anticorps de patients atteints de VITT qu’ils ont analysé. Lorsqu’ils ont inversé cette mutation dans des anticorps conçus en laboratoire, l’activité procoagulante délétère a disparu. Cela a confirmé que la mutation est essentielle au développement de la maladie.

Pour mettre au jour ce mécanisme, l’équipe a utilisé des techniques de laboratoire avancées. Ils ont séquencé les anticorps de patients atteints de VITT, analysé leurs structures par spectrométrie de masse et créé des versions modifiées afin d’observer comment les anticorps changeaient et se comportaient. Les résultats ont été davantage validés dans un modèle de souris humanisée. Dans ces expériences, les anticorps portant la mutation associée à la VITT provoquaient des caillots, tandis que les anticorps « rétro-mutés » n’en provoquaient pas.

Ils ont également décrit une voie biologique auparavant inconnue montrant comment une défense immunitaire normale peut basculer vers une réaction délétère. Cet éclairage pourrait aider les scientifiques à mieux comprendre d’autres effets indésirables rares, médiés par des anticorps, liés à des infections, des médicaments ou des expositions environnementales.

La découverte répond à cinq questions de longue date sur la VITT : pourquoi les vaccins à vecteur adénoviral et l’infection naturelle par adénovirus peuvent la déclencher ; pourquoi PF4 est la cible (mimétisme entre pVII et PF4) ; pourquoi la VITT est extraordinairement rare (elle nécessite une mutation spécifique, fortuite, chez une personne prédisposée) ; pourquoi l’incidence diffère entre les populations (le gène d’anticorps impliqué est plus fréquent chez les personnes d’ascendance européenne) ; et pourquoi de nombreux cas sont survenus après une première dose de vaccin (cela provient du rappel d’une immunité anti-pVII préexistante à partir de faibles niveaux basaux d’anticorps).

Tout aussi important, la découverte fournit une feuille de route pratique aux développeurs de vaccins pour concevoir des vaccins encore plus sûrs sans perdre les avantages mondiaux de la technologie des vaccins adénoviraux. Elle signifie que les futurs vaccins adénoviraux pourront conserver tous leurs atouts tout en évitant la rare erreur immunitaire qui cause la VITT, en redessinant le composant viral spécifique.