Cientistas identificam mutação imune por trás de raros coágulos sanguíneos após vacinas de COVID com adenovírus

Uma equipe internacional de pesquisadores da McMaster University (Canadá), da Flinders University (Austrália) e da Universitätsmedizin Greifswald (Alemanha) identificou por que um número muito pequeno de pessoas desenvolveu coágulos sanguíneos graves após receber certas vacinas contra a COVID-19 ou após uma infecção natural por adenovírus. As conclusões, publicadas no New England Journal of Medicine, apontam para um erro inesperado do sistema imunológico, que em casos raros passa a mirar a molécula errada.

O estudo explica como o organismo pode, às vezes, produzir anticorpos nocivos que atacam suas próprias proteínas do sangue, levando à trombocitopenia e trombose imunes induzidas por vacina (VITT). Os pesquisadores identificaram o componente viral exato capaz de desencadear essa resposta em condições incomuns.

A VITT ocorreu em aproximadamente uma em cada 200.000 pessoas após a aplicação da vacina contra a COVID-19 Oxford-AstraZeneca na Europa e na Austrália ou da vacina Johnson & Johnson nos Estados Unidos. Depois que a VITT foi associada a vacinas baseadas em adenovírus, muitos países europeus limitaram o uso da vacina AstraZeneca ou a suspenderam completamente, e os Estados Unidos abandonaram a vacina da J&J. Vacinas de COVID-19 baseadas em mRNA, como as da Moderna ou Pfizer/BioNTech, foram muito mais utilizadas nos Estados Unidos e, sob diferentes nomes comerciais, em muitos outros países.

A VITT é caracterizada por trombose, isto é, a formação de coágulos sanguíneos perigosos em veias ou artérias, frequentemente no cérebro ou no abdômen. Ela é acompanhada de trombocitopenia imune, um distúrbio autoimune que reduz as plaquetas no sangue, levando a sangramentos descontrolados. Os sintomas podem incluir dor de cabeça intensa, alterações na visão, dor abdominal e nas costas, vômitos, falta de ar, facilidade para formar hematomas ou sangrar, além de dor ou inchaço nas pernas.

Os pesquisadores determinaram que a VITT pode se desenvolver após exposições repetidas ao adenovírus, seja por vacinação ou por infecção natural, mas apenas em indivíduos que carregam uma versão hereditária específica de um gene de anticorpo (IGLV3-21*02 ou *03). Como essa variante genética está presente em até 60% da população, ela não pode, por si só, explicar por que a complicação permanece extremamente rara.

O processo começa com a resposta do sistema imunológico a uma proteína do adenovírus conhecida como protein VII (pVII). Essa proteína viral se assemelha muito a uma parte de uma proteína sanguínea humana chamada platelet factor 4 (PF4). Em casos excepcionalmente raros, enquanto o sistema imunológico está produzindo anticorpos contra a pVII, pode ocorrer uma única mutação em uma célula produtora de anticorpos.

Essa mutação (chamada K31E) substitui um aminoácido com carga positiva por um com carga negativa. Embora a mudança envolva apenas um único “bloco de construção”, ela é suficiente para redirecionar o foco do anticorpo da pVII para o PF4. Quando o anticorpo alterado se liga ao PF4, ele ativa as plaquetas, levando à coagulação anormal e à redução das contagens de plaquetas características da VITT.

De forma importante, os cientistas encontraram a mesma mutação K31E em todos os anticorpos de pacientes com VITT que analisaram. Quando reverteram essa mutação em anticorpos projetados em laboratório, a atividade nociva de coagulação desapareceu. Isso confirmou que a mutação é essencial para que a condição se desenvolva.

Para elucidar esse mecanismo, a equipe utilizou técnicas laboratoriais avançadas. Eles sequenciaram anticorpos de pacientes com VITT, analisaram suas estruturas por espectrometria de massas e criaram versões engenheiradas para observar como os anticorpos mudavam e se comportavam. Os achados foram ainda validados em um modelo de camundongo humanizado. Nesses experimentos, anticorpos portadores da mutação associada à VITT causaram coagulação, enquanto os anticorpos com a mutação “revertida” não causaram.

Eles também descreveram uma via biológica até então desconhecida, mostrando como uma defesa imune normal pode se transformar em uma reação prejudicial. Esse conhecimento pode ajudar cientistas a entender melhor outros efeitos adversos raros, mediados por anticorpos, associados a infecções, medicamentos ou exposições ambientais.

A descoberta responde a cinco questões antigas sobre a VITT: por que vacinas com vetor adenoviral e a infecção natural por adenovírus podem desencadeá-la; por que o PF4 é o alvo (mimetismo entre pVII e PF4); por que a VITT é extraordinariamente rara (exige uma mutação específica, ao acaso, em uma pessoa predisposta); por que a incidência difere entre populações (o gene de anticorpo envolvido é mais comum em pessoas de ancestralidade europeia); e por que muitos casos ocorreram após a primeira dose da vacina (decorre do reforço de uma imunidade anti-pVII pré-existente a partir de baixos níveis basais de anticorpos).

Tão importante quanto, a descoberta oferece um roteiro prático para desenvolvedores de vacinas projetarem imunizantes ainda mais seguros, sem perder as vantagens globais da tecnologia de vacinas adenovirais. Isso significa que futuras vacinas adenovirais podem manter todos os seus benefícios e, ao mesmo tempo, evitar o raro “erro” imunológico que causa a VITT, por meio do redesenho do componente viral específico.