Científicos identifican la mutación inmunitaria detrás de los raros coágulos sanguíneos asociados a vacunas COVID con adenovirus
Investigadores internacionales identificaron una mutación específica en anticuerpos, K31E, que en casos muy raros desencadena coágulos sanguíneos graves tras vacunas COVID basadas en adenovirus o una infección natural por adenovirus. El hallazgo aclara el mecanismo de la VITT y ofrece una guía práctica para rediseñar vacunas adenovirales manteniendo su eficacia.
Un equipo internacional de investigadores de McMaster University (Canadá), Flinders University (Australia) y Universitätsmedizin Greifswald (Alemania) ha identificado por qué un número muy pequeño de personas desarrolló coágulos sanguíneos graves tras recibir determinadas vacunas contra la COVID-19 o después de una infección natural por adenovirus. Sus hallazgos, publicados en el New England Journal of Medicine, apuntan a un error inesperado del sistema inmunitario, que en raras ocasiones dirige su respuesta contra la molécula equivocada.
El estudio explica cómo el organismo a veces puede producir anticuerpos dañinos que atacan sus propias proteínas sanguíneas, lo que conduce a trombocitopenia y trombosis inmunitarias inducidas por la vacuna (VITT). Los investigadores identificaron el componente viral exacto capaz de desencadenar esta respuesta en condiciones inusuales.
La VITT se presentó aproximadamente en 1 de cada 200.000 personas tras recibir la vacuna contra la COVID-19 de Oxford-AstraZeneca en Europa y Australia o la vacuna de Johnson & Johnson en Estados Unidos. Después de que la VITT se vinculara a las vacunas basadas en adenovirus, muchos países europeos limitaron el uso de la vacuna de AstraZeneca o la retiraron por completo, y Estados Unidos dejó de utilizar la vacuna de J&J. Las vacunas contra la COVID-19 basadas en mRNA, como las de Moderna o Pfizer/BioNTech, se utilizaron con mucha mayor frecuencia en Estados Unidos y, con diferentes nombres comerciales, en muchos otros países.
La VITT se caracteriza por trombosis, es decir, la formación de coágulos sanguíneos peligrosos en venas o arterias, a menudo en el cerebro o el abdomen. Se acompaña de trombocitopenia inmunitaria, un trastorno autoinmune que reduce las plaquetas en la sangre, lo que puede provocar hemorragias incontroladas. Los síntomas pueden incluir cefalea intensa, cambios en la visión, dolor abdominal y de espalda, vómitos, falta de aire, facilidad para presentar hematomas o sangrado, y dolor o hinchazón en las piernas.
Los investigadores determinaron que la VITT puede desarrollarse tras exposiciones repetidas al adenovirus, ya sea por vacunación o por infección natural, pero solo en individuos que portan una versión heredada específica de un gen de anticuerpo (IGLV3-21*02 o *03). Dado que esta variante génica está presente en hasta el 60% de la población, por sí sola no puede explicar por qué la complicación sigue siendo extremadamente rara.
El proceso comienza cuando el sistema inmunitario responde a una proteína del adenovirus conocida como protein VII (pVII). Esta proteína viral se parece estrechamente a una parte de una proteína sanguínea humana llamada platelet factor 4 (PF4). En casos excepcionalmente raros, mientras el sistema inmunitario está produciendo anticuerpos contra pVII, puede producirse una única mutación en una célula productora de anticuerpos.
Esta mutación (denominada K31E) sustituye un aminoácido con carga positiva por otro con carga negativa. Aunque el cambio afecta a un solo “bloque de construcción”, es suficiente para redirigir el enfoque del anticuerpo desde pVII hacia PF4. Cuando el anticuerpo alterado se une a PF4, activa las plaquetas, lo que conduce a la coagulación anómala y a la reducción del recuento plaquetario características de la VITT.
De forma importante, los científicos encontraron la misma mutación K31E en cada anticuerpo de pacientes con VITT que analizaron. Cuando revirtieron esta mutación en anticuerpos diseñados en el laboratorio, la actividad de coagulación dañina desapareció. Esto confirmó que la mutación es esencial para que se desarrolle la afección.
Para descubrir este mecanismo, el equipo utilizó técnicas avanzadas de laboratorio. Secuenciaron anticuerpos de pacientes con VITT, analizaron sus estructuras mediante espectrometría de masas y crearon versiones modificadas para observar cómo cambiaban y se comportaban los anticuerpos. Los hallazgos se validaron además en un modelo de ratón humanizado. En estos experimentos, los anticuerpos que portaban la mutación asociada a VITT causaron coagulación, mientras que los anticuerpos “retro-mutados” no lo hicieron.
También describieron una vía biológica previamente desconocida que muestra cómo una defensa inmunitaria normal puede transformarse en una reacción dañina. Este conocimiento podría ayudar a los científicos a comprender mejor otros efectos secundarios raros, impulsados por anticuerpos, vinculados a infecciones, medicamentos o exposiciones ambientales.
El descubrimiento responde a cinco preguntas de larga data sobre la VITT: por qué las vacunas con vectores adenovirales y la infección natural por adenovirus pueden desencadenarla; por qué PF4 es el objetivo (mimetismo entre pVII y PF4); por qué la VITT es extraordinariamente rara (requiere una mutación específica y fortuita en una persona predispuesta); por qué la incidencia difiere entre poblaciones (el gen de anticuerpo implicado es más común en personas de ascendencia europea); y por qué muchos casos ocurrieron tras una primera dosis de vacuna (deriva del refuerzo de una inmunidad anti-pVII preexistente a partir de niveles basales bajos de anticuerpos).
Igual de importante, el hallazgo ofrece una hoja de ruta práctica para que los desarrolladores de vacunas diseñen vacunas aún más seguras sin perder las ventajas globales de la tecnología de vacunas adenovirales. El descubrimiento implica que futuras vacunas adenovirales pueden conservar todas sus ventajas y, al mismo tiempo, evitar el raro error inmunitario que causa la VITT mediante el rediseño del componente viral específico.