Wissenschaftler identifizieren Immunmutation hinter seltenen Blutgerinnseln nach Adenovirus-COVID-Impfstoffen
Internationale Forschende haben eine spezifische Antikörpermutation (K31E) identifiziert, die in seltenen Fällen nach adenovirusbasierten COVID-19-Impfstoffen oder nach natürlicher Adenovirusinfektion zu VITT mit schweren Blutgerinnseln führen kann. Die Arbeit liefert zugleich einen konkreten Ansatz, adenovirale Impfstoffe so zu redesignen, dass das Risiko dieser seltenen Immunfehlreaktion weiter sinkt, ohne die Wirksamkeit zu verlieren.
Ein internationales Forscherteam der McMaster University (Kanada), der Flinders University (Australien) und der Universitätsmedizin Greifswald (Deutschland) hat herausgefunden, warum bei einer sehr kleinen Zahl von Menschen nach bestimmten COVID-19-Impfstoffen oder nach einer natürlichen Adenovirusinfektion schwere Blutgerinnsel auftraten. Die in dem New England Journal of Medicine veröffentlichten Ergebnisse deuten auf einen unerwarteten Fehler des Immunsystems hin, das in seltenen Fällen das falsche Molekül ins Visier nimmt.
Die Studie erklärt, wie der Körper unter Umständen schädliche Antikörper bilden kann, die seine eigenen Blutproteine angreifen und so zu einer impfstoffinduzierten immunthrombotischen Thrombozytopenie und Thrombose (VITT) führen. Die Forschenden identifizierten die genaue virale Komponente, die unter ungewöhnlichen Bedingungen diese Reaktion auslösen kann.
VITT trat bei etwa einer von 200.000 Personen nach der Verabreichung des Oxford-AstraZeneca COVID-19-Impfstoffs in Europa und Australien oder des Johnson & Johnson-Impfstoffs in den Vereinigten Staaten auf. Nachdem VITT mit adenovirusbasierten Impfstoffen in Verbindung gebracht worden war, beschränkten viele europäische Länder entweder die Anwendung des AstraZeneca-Impfstoffs oder stellten sie vollständig ein, und die Vereinigten Staaten gaben den J&J-Impfstoff auf. mRNA-basierte COVID-19-Impfstoffe wie die von Moderna oder Pfizer/BioNTech wurden in den Vereinigten Staaten wesentlich häufiger eingesetzt und in vielen anderen Ländern unter anderen Markennamen.
VITT ist gekennzeichnet durch Thrombosen, also die Bildung gefährlicher Blutgerinnsel in Venen oder Arterien, häufig im Gehirn oder im Bauchraum. Begleitend tritt eine immunvermittelte Thrombozytopenie auf, eine Autoimmunerkrankung, die Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut vermindert und dadurch unkontrollierte Blutungen begünstigt. Zu den Symptomen können starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Bauch- und Rückenschmerzen, Erbrechen, Atemnot, leichtes Auftreten von Blutergüssen oder Blutungen sowie Beinschmerzen oder -schwellungen gehören.
Die Forschenden stellten fest, dass VITT sich nach wiederholter Exposition gegenüber Adenoviren entwickeln kann – entweder durch Impfung oder natürliche Infektion –, jedoch nur bei Personen, die eine bestimmte vererbte Variante eines Antikörpergens (IGLV3-21*02 oder *03) tragen. Da diese Genvariante bei bis zu 60 Prozent der Bevölkerung vorkommt, kann sie allein nicht erklären, warum die Komplikation weiterhin extrem selten ist.
Der Prozess beginnt damit, dass das Immunsystem auf ein Adenovirusprotein reagiert, das als protein VII (pVII) bekannt ist. Dieses virale Protein ähnelt stark einem Teil eines menschlichen Blutproteins namens platelet factor 4 (PF4). In außergewöhnlich seltenen Fällen kann während der Bildung von Antikörpern gegen pVII in einer einzelnen antikörperproduzierenden Zelle eine einzelne Mutation auftreten.
Diese Mutation (genannt K31E) ersetzt eine positiv geladene Aminosäure durch eine negativ geladene. Obwohl die Veränderung nur einen einzigen Baustein betrifft, reicht sie aus, um den Fokus des Antikörpers von pVII auf PF4 umzulenken. Wenn der veränderte Antikörper an PF4 bindet, aktiviert er Thrombozyten, was zu der für VITT typischen abnormen Gerinnung und den verminderten Thrombozytenzahlen führt.
Wichtig ist, dass die Wissenschaftler dieselbe K31E-Mutation in jedem VITT-Patientenantikörper fanden, den sie analysierten. Als sie diese Mutation in im Labor hergestellten Antikörpern rückgängig machten, verschwand die schädliche gerinnungsfördernde Aktivität. Damit wurde bestätigt, dass die Mutation für die Entstehung der Erkrankung entscheidend ist.
Um diesen Mechanismus aufzudecken, setzte das Team fortgeschrittene Labortechniken ein. Sie sequenzierten Antikörper von Patienten mit VITT, analysierten deren Strukturen mittels Massenspektrometrie und erzeugten konstruierte Varianten, um zu beobachten, wie sich die Antikörper veränderten und verhielten. Die Ergebnisse wurden zudem in einem humanisierten Mausmodell validiert. In diesen Experimenten führten Antikörper mit der VITT-assoziierten Mutation zu Gerinnselbildung, während die „zurückmutierten“ Antikörper dies nicht taten.
Zudem beschrieben sie einen zuvor unbekannten biologischen Signalweg, der zeigt, wie eine normale Immunabwehr in eine schädliche Reaktion umschlagen kann. Diese Erkenntnis könnte Wissenschaftlern helfen, andere seltene, antikörpergetriebene Nebenwirkungen besser zu verstehen, die mit Infektionen, Medikamenten oder Umweltbelastungen zusammenhängen.
Die Entdeckung beantwortet fünf seit Langem offene Fragen zu VITT: warum adenovirale Vektorimpfstoffe und eine natürliche Adenovirusinfektion es auslösen können; warum PF4 das Ziel ist (Mimikry zwischen pVII und PF4); warum VITT außerordentlich selten ist (es erfordert eine spezifische Zufallsmutation bei einer prädisponierten Person); warum sich die Inzidenz zwischen Populationen unterscheidet (das beteiligte Antikörpergen ist bei Menschen europäischer Abstammung häufiger); und warum viele Fälle nach einer ersten Impfstoffdosis auftraten (es beruht auf der Verstärkung einer bereits bestehenden Anti-pVII-Immunität bei niedrigen Ausgangsspiegeln von Antikörpern).
Ebenso wichtig ist, dass die Entdeckung Impfstoffentwicklern einen praktischen Fahrplan liefert, um noch sicherere Impfstoffe zu entwickeln, ohne die globalen Vorteile der adenoviralen Impfstofftechnologie zu verlieren. Die Ergebnisse bedeuten, dass zukünftige adenovirale Impfstoffe all ihre Vorteile behalten können, während sie den seltenen Immun-Fehlalarm, der VITT verursacht, durch eine Neugestaltung der spezifischen viralen Komponente umgehen.