新研究揭示癌细胞如何在化疗中存活并抵抗治疗

本月发表在《自然-衰老》（Nature Aging）和《自然》（Nature）上的新研究揭示了癌细胞在化疗中存活并抵抗治疗的多重生物学机制，并为联合治疗指明了潜在的新方向。这些研究将果糖确定为卵巢癌扩散的驱动因素，描述了铂类化疗如何诱导“僵尸细胞”助长肺癌和卵巢肿瘤生长，并表明线粒体代谢决定了对一种关键结直肠癌药物的敏感性。

一项来自Wistar研究所、发表在《自然-衰老》上的研究发现，未被化疗杀死的癌细胞会向邻近肿瘤细胞发送信号，帮助它们获得更强的扩散能力。研究人员将果糖确定为这一过程中的关键信使，揭示出化疗存活癌细胞可能促进癌症扩散的一种此前未被认识的方式。实验中，化疗存活细胞释放的分子被发现在临床前模型中显著增加癌细胞的扩散。果糖由存活细胞产生，并作为扩散增强的信号发出。在没有化疗的情况下，摄入含糖饮料中高浓度的果糖也能发出促进癌症扩散的信号。通过CRISPR筛选，该团队发现果糖会抑制邻近细胞内的胆固醇生成；胆固醇对于细胞相互黏附非常重要，因此胆固醇降低使细胞更容易脱离并扩散。果糖降低胆固醇生成这一发现具有临床意义，因为美国有3900万人服用的他汀类药物也会降低胆固醇生成。该团队发现，单用他汀类药物会减少细胞间的黏附从而促进脱离，他们目前正在研究这些药物是否会干扰化疗效果，但强调这并不是患者停药的理由。研究人员指出，卵巢癌最常见于绝经后女性，而她们往往已经在服用他汀类药物。他们还认为，其他在躯干内扩散的癌症，如胰腺癌、结肠癌和肝癌，也可能有类似行为，后续实验已在计划中。

另一项同样发表在《自然-衰老》上的研究调查了顺铂等铂类化疗药物如何影响非小细胞肺癌和高级别浆液性卵巢癌中的肿瘤行为。研究人员发现，铂类化疗可将一部分癌细胞推入衰老状态——细胞在此状态下保持存活但不再分裂。这些所谓的“僵尸细胞”会释放TGFβ，这是一种信号分子，可帮助邻近癌细胞存活、生长并抵抗治疗。对患者数据的分析显示，铂类治疗后表现出衰老特征的肿瘤在肺癌和卵巢癌中均与较差的患者预后相关。这种促肿瘤反应在铂类化疗中最为明显；尽管多西他赛和帕博西尼等药物也能诱导衰老，但不会触发同样的富含TGFβ的SASP。研究还发现，年龄会影响治疗反应，中年动物体内的肿瘤比年轻小鼠中的肿瘤生长得更快。阻断衰老细胞释放的TGFβ信号，或使用衰老细胞清除治疗清除这些细胞，可阻止治疗诱导衰老的促肿瘤效应。这些发现表明，将铂类化疗与靶向衰老细胞或其信号通路的疗法相结合，可能是提高治疗效果的一个有前景的方向。

第三项研究发表在《自然》上，探讨了对5-氟尿嘧啶（5FU）的耐药问题，5FU是结直肠癌化疗的基石药物。研究人员在一系列结直肠癌模型中证明，5FU治疗会促进存活细胞中的线粒体生物发生，并增强线粒体功能。靶向线粒体代谢，特别是抑制复合物I，可使结直肠癌细胞对5FU敏感，在临床前模型中延迟肿瘤生长并延长生存期。对患者数据的分析提示，氧化代谢特征可能预测对基于5FU的化疗的反应，从而为联合治疗提出了合理策略。

这些研究的作者强调，在这些方法影响患者治疗之前，还需要进一步的临床研究。尽管如此，这些发现加深了对治疗耐药背后生物学过程的理解，并为更精准的治疗策略确定了潜在靶点。