Nuevos estudios revelan cómo las células cancerosas sobreviven a la quimioterapia y resisten el tratamiento

Nuevas investigaciones publicadas este mes en Nature Aging y Nature revelan varios mecanismos biológicos que permiten a las células cancerosas sobrevivir a la quimioterapia y resistir el tratamiento, apuntando a posibles nuevos enfoques para la terapia combinada. Los estudios identifican la fructosa como un impulsor de la diseminación del cáncer de ovario, describen cómo la quimioterapia con platino induce 'células zombi' que alimentan el crecimiento de tumores de pulmón y de ovario, y muestran que el metabolismo mitocondrial determina la sensibilidad a un fármaco clave contra el cáncer colorrectal.

Un estudio, del Instituto Wistar y publicado en Nature Aging, descubrió que las células cancerosas que no mueren con la quimioterapia envían señales a las células tumorales vecinas, ayudándolas a volverse más capaces de diseminarse. Los investigadores identificaron la fructosa como un mensajero clave en este proceso, revelando una forma previamente no reconocida en la que las células cancerosas que sobreviven al tratamiento pueden promover la diseminación del cáncer. En experimentos, se encontró que las moléculas liberadas por las células que sobreviven a la quimioterapia aumentan significativamente la diseminación de las células cancerosas en un modelo preclínico. La fructosa era producida por las células supervivientes y enviada como la señal para una mayor diseminación. Sin tratamiento de quimioterapia, consumir los altos niveles de fructosa presentes en las bebidas azucaradas también puede indicar al cáncer que se disemine. Mediante un cribado CRISPR, el equipo descubrió que la fructosa suprime el colesterol dentro de las células vecinas; el colesterol es importante para que las células se adhieran entre sí, por lo que la disminución del colesterol permite que las células escapen y se diseminen más fácilmente. El hallazgo de que la fructosa reduce la producción de colesterol tiene implicaciones clínicas, ya que las estatinas, tomadas por 39 millones de personas en Estados Unidos, reducen la producción de colesterol. El equipo encontró que las estatinas por sí solas disminuían el pegamento entre las células para promover la fuga y ahora están examinando si estos medicamentos podrían estar interfiriendo con los efectos de la quimioterapia, aunque enfatizan que esto no es una razón para que los pacientes dejen de tomarlos. Los investigadores señalaron que el cáncer de ovario es más común en mujeres posmenopáusicas que a menudo ya toman estatinas. También creen que otros cánceres que se diseminan dentro del torso, como los de páncreas, colon e hígado, podrían comportarse de manera similar, y se planean experimentos de seguimiento.

Otro estudio, también publicado en Nature Aging, investigó cómo las quimioterapias basadas en platino, como el cisplatino, afectan el comportamiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de ovario seroso de alto grado. Los investigadores encontraron que la quimioterapia con platino puede empujar a un subconjunto de células cancerosas a la senescencia, un estado en el que las células permanecen vivas pero ya no se dividen. Estas llamadas 'células zombi' liberan TGFβ, una molécula de señalización que ayuda a las células cancerosas vecinas a sobrevivir, crecer y resistir el tratamiento. El análisis de datos de pacientes mostró que los tumores que presentaban características de senescencia después del tratamiento con platino se asociaban con peores resultados tanto en el cáncer de pulmón como en el de ovario. La respuesta promotora de tumores fue más pronunciada con la quimioterapia con platino; aunque fármacos como docetaxel y palbociclib también indujeron senescencia, no desencadenaron el mismo SASP enriquecido en TGFβ. El estudio también encontró que la edad influía en la respuesta al tratamiento, con tumores en animales de mediana edad que crecían más fácilmente que en ratones más jóvenes. Bloquear la señalización de TGFβ desde las células senescentes, o eliminar las células mediante tratamiento senolítico, previno los efectos promotores de tumores de la senescencia inducida por terapia. Los hallazgos indican que combinar la quimioterapia basada en platino con terapias dirigidas a las células senescentes o sus vías de señalización podría representar una dirección prometedora para mejorar la eficacia del tratamiento.

Un tercer estudio, publicado en Nature, examinó la resistencia al 5-fluorouracilo (5FU), un pilar de la quimioterapia del cáncer colorrectal. Los investigadores demostraron en una variedad de modelos de cáncer colorrectal que el tratamiento con 5FU promueve la biogénesis mitocondrial y aumenta la función mitocondrial en las células supervivientes. Dirigirse al metabolismo mitocondrial, particularmente inhibiendo el Complejo I, sensibilizó las células de cáncer colorrectal al 5FU, lo que resultó en un retraso del crecimiento tumoral y una mayor supervivencia en modelos preclínicos. El análisis de datos de pacientes sugirió que las firmas de metabolismo oxidativo pueden predecir las respuestas a la quimioterapia basada en 5FU, proponiendo una estrategia racional para la terapia combinada.

Los autores de estos estudios enfatizan que se necesitará más investigación clínica antes de que estos enfoques influyan en la atención al paciente. No obstante, los hallazgos avanzan en la comprensión de los procesos biológicos detrás de la resistencia al tratamiento e identifican posibles objetivos para estrategias de tratamiento más precisas.