科学家揭示癌症如何躲避免疫系统，并找到关闭癌症基因的方法

一个国际研究团队确认了一项关键生物过程，它帮助胰腺癌生长并躲避免疫系统的侦测。在动物实验中，当他们干预这一过程后，肿瘤明显缩小。相关发现发表在《Cell》期刊。

研究人员将重点放在 MYC 上——一种长期以来被认为是肿瘤生物学中重要推动力的蛋白质。MYC 被称为致癌蛋白（oncoprotein），因为它会推动细胞分裂与增殖。在许多类型的肿瘤中，这种蛋白是细胞分裂的核心驱动因素之一，从而导致肿瘤不受控制地生长。然而，一个重要谜团仍未解开：MYC 活性很高的肿瘤生长更具侵袭性，但它们往往能够逃避免疫系统的识别。

该研究揭示，MYC 的作用不止于激活促进生长的基因。在快速扩张的肿瘤内部压力条件下，MYC 会改变其行为。它不再附着于 DNA，而是开始与新形成的 RNA 分子结合。这一转变会引发连锁反应：多个 MYC 蛋白聚集成致密的簇，称为多聚体（multimers），并形成类似分子凝聚体的结构。这些簇会吸引其他蛋白，尤其是 exosome complex，并将它们集中到细胞内的同一位置。

随后，exosome complex 会执行一次“清理”操作。它会降解 RNA-DNA 杂合体（RNA-DNA hybrids），这些杂合体是基因活动产生的异常副产物。通常，这些杂合体会作为强烈的细胞内警报信号，提醒免疫系统细胞内发生了异常。通过组织清除 RNA-DNA 杂合体，MYC 实际上在这些警报信号触发免疫反应之前就将其关闭。缺少这些信号，免疫系统就无法接收到“癌症存在”的信息。

团队证明，这种“隐身”功能依赖于 MYC 蛋白中的一个特定 RNA 结合区域。重要的是，这一区域并不影响 MYC 促进细胞分裂的作用，这意味着 MYC 的促生长活性与其免疫逃逸功能在机制层面是彼此分离的。

为检验该 RNA 结合区域的重要性，研究人员构建了无法再与 RNA 结合的 MYC 蛋白。在动物模型中的结果令人震惊：在 28 天内，具有正常 MYC 的胰腺肿瘤体积增长了 24 倍；而带有缺陷 MYC 蛋白的肿瘤在同一时期内出现崩塌并缩小了 94%——但前提是动物的免疫系统保持完整。这表明，一旦免疫系统能够识别肿瘤，它就在缩小肿瘤体积方面发挥了决定性作用。

该研究由 Leonie Uhl、Amel Aziba 和 Sinah Löbbert 牵头，并与来自 University of Würzburg (JMU)、Massachusetts Institute of Technology (USA) 以及 Würzburg University Hospital 的同事合作完成。研究由 JMU 生物化学与分子生物学讲席教授 Martin Eilers 负责指导，作为 Cancer Grand Challenges KOODAC 团队的一部分。资金支持来自 Cancer Research UK、Children Cancer Free Foundation (Kika) 以及法国国家癌症研究所（INCa），并通过 Cancer Grand Challenges 计划提供。另有欧洲研究理事会（European Research Council）授予 Martin Eilers 的 Advanced Grant 提供额外支持。

这些发现为药物研发提示了新的方向。由于 MYC 对正常细胞同样必不可少，完全阻断 MYC 一直颇具挑战；彻底关闭它可能带来有害副作用。新识别的机制提供了更具选择性的方案：未来药物或许无需完全关闭 MYC，而是仅特异性抑制其与 RNA 结合的能力。这样可能在保留其促生长功能的同时，揭开肿瘤的“隐形斗篷”。理论上，这将使免疫系统得以再次识别并攻击癌细胞。

在另一项独立研究中，Monash University 的科学家与 Harvard University 合作报告称，他们找到了永久关闭帮助癌症存活的基因的方法。如果这一策略在进一步测试中得到验证，它可能指向一种新的治疗方式：疗程更短，同时减少长期、持续癌症治疗常伴随的严苛副作用。团队在《Nature Cell Biology》中描述了这项工作。

他们关注的是 epigenetic therapy（表观遗传治疗），其目标是改变基因的“行为方式”，而不是改写基因本身。表观遗传学可以被理解为细胞关于何时读取某个基因、何时让其保持沉默的“操作说明”。癌症相关突变可能破坏这些说明，使危险的生长程序被锁定在“开启”状态。这一问题在某些侵袭性急性白血病中尤为突出。在这些情况下，一个遗传错误会接管细胞原有的基因调控机器，使促癌基因全天候持续处于开启状态。

Monash University School of Translational Medicine 及 Australian Centre for Blood Diseases 的高级研究员 Omer Gilan 领导团队追踪了该机制中的关键环节。他们发现，靶向表观遗传蛋白 Menin or DOT1L 可以在白血病细胞中永久关闭致癌基因。Menin 和 DOT1L 是细胞管理基因活性的分子工具包的一部分，包括帮助长期维持某种基因程序的化学信号。

《Nature Cell Biology》研究的第一作者、Monash 博士生 Daniel Neville 解释称，这一进展建立在癌细胞中与表观遗传蛋白 DOT1L 相关的“细胞记忆”概念之上。用于靶向 Menin 的药物会擦除 DOT1L 提供的记忆，并在治疗停止后仍持续杀伤癌细胞。通过缩短治疗周期，患者可能能够耐受更高剂量，或有资格接受其他治疗以改善结局。

这一发现预计将在今年晚些时候由 Monash University 和 The Alfred 开展的临床试验中进行验证。随着 Menin 抑制剂的临床试验持续推进，尤其是进入联合治疗研究阶段，更深入地理解这些新疗法的作用机制，或将使其在未来得以更有效地应用，并具备更高程度的安全性。