De nouvelles études révèlent comment les cellules cancéreuses survivent à la chimiothérapie et résistent aux traitements

De nouvelles recherches publiées ce mois-ci dans Nature Aging et Nature révèlent plusieurs mécanismes biologiques qui permettent aux cellules cancéreuses de survivre à la chimiothérapie et de résister au traitement, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches de thérapie combinée. Les études identifient le fructose comme un moteur de la propagation du cancer de l'ovaire, décrivent comment la chimiothérapie à base de platine induit des « cellules zombies » qui alimentent la croissance des tumeurs du poumon et de l'ovaire, et montrent que le métabolisme mitochondrial détermine la sensibilité à un médicament clé contre le cancer colorectal.

Une étude, menée par le Wistar Institute et publiée dans Nature Aging, a révélé que les cellules cancéreuses non tuées par la chimiothérapie envoient des signaux aux cellules tumorales voisines, les rendant plus aptes à se propager. Les chercheurs ont identifié le fructose comme un messager clé de ce processus, révélant un mécanisme jusqu'alors méconnu par lequel les cellules cancéreuses survivant au traitement peuvent favoriser la propagation du cancer. Lors d'expériences, les molécules libérées par les cellules ayant survécu à la chimiothérapie ont considérablement augmenté la propagation des cellules cancéreuses dans un modèle préclinique. Le fructose était produit par les cellules survivantes et envoyé comme signal de propagation accrue. Sans chimiothérapie, la consommation des niveaux élevés de fructose présents dans les boissons sucrées peut également signaler au cancer de se propager. Grâce à un criblage CRISPR, l'équipe a découvert que le fructose supprime le cholestérol dans les cellules voisines ; le cholestérol est important pour que les cellules adhèrent les unes aux autres, de sorte qu'une diminution du cholestérol permet aux cellules de s'échapper et de se propager plus facilement. Cette découverte selon laquelle le fructose réduit la production de cholestérol a des implications cliniques, car les statines, prises par 39 millions de personnes aux États-Unis, réduisent également la production de cholestérol. L'équipe a constaté que les statines seules diminuaient l'adhésion entre les cellules pour favoriser l'échappement et examine actuellement si ces médicaments pourraient interférer avec les effets de la chimiothérapie, tout en soulignant que ce n'est pas une raison pour que les patients arrêtent de les prendre. Les chercheurs ont noté que le cancer de l'ovaire est plus fréquent chez les femmes ménopausées, qui prennent souvent déjà des statines. Ils pensent également que d'autres cancers qui se propagent dans le torse, comme les cancers du pancréas, du côlon et du foie, pourraient se comporter de la même manière, et des expériences de suivi sont prévues.

Une autre étude, également publiée dans Nature Aging, a examiné comment les chimiothérapies à base de platine, comme le cisplatine, affectent le comportement tumoral dans le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de l'ovaire séreux de haut grade. Les chercheurs ont constaté que la chimiothérapie au platine peut pousser une sous-population de cellules cancéreuses en sénescence — un état dans lequel les cellules restent vivantes mais ne se divisent plus. Ces « cellules zombies » libèrent du TGFβ, une molécule de signalisation qui aide les cellules cancéreuses voisines à survivre, à croître et à résister au traitement. L'analyse des données de patients a montré que les tumeurs présentant des caractéristiques de sénescence après un traitement au platine étaient associées à de moins bons résultats dans les cancers du poumon et de l'ovaire. La réponse pro-tumorale était la plus prononcée avec la chimiothérapie au platine ; si des médicaments comme le docétaxel et le palbociclib induisaient également la sénescence, ils ne déclenchaient pas la même SASP enrichie en TGFβ. L'étude a également constaté que l'âge influençait la réponse au traitement, les tumeurs des animaux d'âge moyen se développant plus facilement que celles des souris plus jeunes. Bloquer la signalisation du TGFβ par les cellules sénescentes, ou éliminer ces cellules à l'aide d'un traitement sénolytique, a empêché les effets favorisant les tumeurs de la sénescence induite par le traitement. Ces résultats indiquent que la combinaison d'une chimiothérapie à base de platine avec des thérapies ciblant les cellules sénescentes ou leurs voies de signalisation pourrait représenter une direction prometteuse pour améliorer l'efficacité du traitement.

Une troisième étude, publiée dans Nature, a examiné la résistance au 5-fluorouracile (5FU), un pilier de la chimiothérapie du cancer colorectal. Les chercheurs ont démontré dans une gamme de modèles de cancer colorectal que le traitement par 5FU favorise la biogenèse mitochondriale et augmente la fonction mitochondriale dans les cellules survivantes. Cibler le métabolisme mitochondrial, en particulier en inhibant le complexe I, a sensibilisé les cellules du cancer colorectal au 5FU, entraînant un retard de croissance tumorale et une survie prolongée dans des modèles précliniques. L'analyse des données de patients a suggéré que les signatures du métabolisme oxydatif pourraient prédire les réponses à la chimiothérapie à base de 5FU, proposant ainsi une stratégie rationnelle de thérapie combinée.

Les auteurs de ces études soulignent que des recherches cliniques supplémentaires seront nécessaires avant que ces approches n'influencent les soins aux patients. Ces résultats n'en font pas moins progresser la compréhension des processus biologiques à l'origine de la résistance au traitement et identifient des cibles potentielles pour des stratégies thérapeutiques plus précises.