化学療法を生き延び、治療に抵抗するがん細胞の仕組みを新研究が解明

今月、Nature AgingとNatureに掲載された新しい研究により、がん細胞が化学療法を生き延び、治療に抵抗するための複数の生物学的メカニズムが明らかになり、新たな併用療法の可能性が示唆されている。これらの研究は、果糖が卵巣がんの転移を促進する要因であることを特定し、プラチナ系化学療法が肺がんと卵巣がんの腫瘍増殖を促進する「ゾンビ細胞」を誘導する仕組みを説明し、ミトコンドリア代謝が大腸がんの主要な薬剤への感受性を決定することを示している。

1つ目の研究は、The Wistar Instituteの研究チームによるもので、Nature Agingに掲載された。この研究では、化学療法で死滅しなかったがん細胞が隣接する腫瘍細胞にシグナルを送り、それらの細胞が転移しやすくなることを発見した。研究者らは、このプロセスにおける重要なメッセンジャーとして果糖を特定し、治療を生き延びたがん細胞ががんの転移を促進する可能性がある、これまで認識されていなかった経路を明らかにした。実験では、化学療法を生き延びた細胞が放出する分子が、前臨床モデルにおいてがん細胞の転移を有意に増加させることが確認された。果糖は生存細胞によって産生され、転移を増加させるシグナルとして送られていた。化学療法を受けなくても、砂糖入り飲料に含まれる高レベルの果糖を摂取すると、がんの転移を促すシグナルとなり得る。CRISPRスクリーニングを通じて、研究チームは果糖が隣接細胞内のコレステロールを抑制することを発見した。コレステロールは細胞が互いに接着するために重要であるため、コレステロールが減少すると細胞は容易に脱出して転移できるようになる。果糖がコレステロール産生を低下させるという発見は臨床的な意味を持つ。なぜなら、米国で3900万人が服用しているスタチンはコレステロール産生を低下させるからである。研究チームは、スタチン単独でも細胞間の接着を低下させて脱出を促進することを発見し、これらの薬剤が化学療法の効果を妨げる可能性があるかどうかを現在調査している。ただし、患者が服用を中止すべき理由にはならないと強調している。研究者らは、卵巣がんは閉経後の女性に最も多く、そのような女性はしばしばスタチンを既に服用していると指摘している。また、膵臓がん、大腸がん、肝臓がんなど、体幹内に転移する他のがんも同様の挙動を示す可能性があると考えており、追跡実験を計画している。

もう1つの研究もNature Agingに掲載され、シスプラチンなどのプラチナ系化学療法が非小細胞肺がんおよび高悪性度漿液性卵巣がんにおける腫瘍の挙動にどのように影響するかを調査した。研究者らは、プラチナ系化学療法が一部のがん細胞を細胞老化へと誘導し得ることを発見した。これは細胞が生きているが分裂しなくなる状態である。いわゆる「ゾンビ細胞」は、近隣のがん細胞が生き残り、増殖し、治療に抵抗するのを助けるシグナル分子TGFβを放出する。患者データの解析により、プラチナ治療後に老化の特徴を示す腫瘍は、肺がんと卵巣がんの両方で予後不良と関連することが示された。腫瘍促進応答はプラチナ系化学療法で最も顕著であり、ドセタキセルやパルボシクリブなどの薬剤も細胞老化を誘導したが、TGFβを豊富に含むSASPは誘発しなかった。この研究ではまた、年齢が治療反応に影響し、中年マウスの腫瘍は若いマウスよりも増殖しやすいことが判明した。老化細胞からのTGFβシグナル伝達を阻害するか、セノリティック治療を用いて細胞を除去すると、治療誘発性老化による腫瘍促進効果が防止された。これらの知見は、プラチナ系化学療法と、老化細胞またはそのシグナル伝達経路を標的とする治療法を組み合わせることが、治療効果を向上させる有望な方向性となる可能性を示している。

3つ目の研究はNatureに掲載され、大腸がん化学療法の要である5-フルオロウラシル（5FU）への耐性を調査した。研究者らは、さまざまな大腸がんモデルにおいて、5FU治療が生存細胞のミトコンドリア生合成を促進し、ミトコンドリア機能を増加させることを実証した。特に複合体Iの阻害によるミトコンドリア代謝の標的化は、大腸がん細胞を5FUに感受性化させ、前臨床モデルにおいて腫瘍増殖の遅延と生存期間の延長をもたらした。患者データの解析により、酸化代謝シグネチャーが5FUベースの化学療法への応答を予測する可能性が示唆され、合理的な併用療法の戦略が提案された。

これらの研究の著者らは、これらのアプローチが患者のケアに影響を与えるまでにはさらなる臨床研究が必要であると強調している。それでも、これらの知見は治療耐性の背後にある生物学的プロセスの理解を前進させ、より精密な治療戦略のための潜在的な標的を特定するものである。