布格替尼与果糖：克服卵巢癌复发的新策略
临床前研究揭示，果糖通过降低细胞粘附促进卵巢癌转移，而布格替尼通过阻断一种早期适应性耐药机制增强PARP抑制剂疗效。研究结果表明，饮食调整和重新利用一种肺癌药物可能改善高级别浆液性卵巢癌患者的预后。
两项发表在 Nature Aging 和 Science Advances 上的临床前研究揭示了驱动高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）治疗耐药和转移的不同机制，并提出了新的治疗和饮食干预策略。一项研究发现，化疗后存活的癌细胞利用果糖作为信号分子促进转移；另一项研究表明，肺癌药物布格替尼能够阻断对PARP抑制剂的早期适应性生存反应，从而增强其疗效。
HGSOC是最常见且致命的妇科癌症，五年生存率仅为30%。虽然大多数患者最初对铂类化疗有反应，但复发通常在三年内出现，约占死亡原因的90%。PARP抑制剂对同源重组缺陷（如BRCA突变）的肿瘤有效，可改善无进展生存期，但耐药性经常发生。
梅奥诊所的研究发表在 Science Advances 上，表明卵巢癌细胞在接受PARP抑制剂治疗后迅速激活促生存程序。转录因子FRA1早期上调，驱动促进生存和适应的基因表达。研究发现，布格替尼——一种获批用于肺癌的ALK抑制剂——通过不依赖ALK的途径诱导粘着斑激酶（FAK）和EPH受体A2（EPHA2）酪氨酸激酶的双重阻断。这会抑制Akt和ERK信号通路，破坏FRA1蛋白稳定性所需的磷酸化。同时抑制FAK和EPHA2是必需的；单独抑制其中任何一种都不足以使HGSOC细胞对PARP抑制剂敏感。该效应在低于临床给药剂量的布格替尼浓度下即可发生，且与HR状态无关，这意味着它既可以针对HR缺陷型肿瘤，也可以针对HR正常型肿瘤。
在多个患者来源的异种移植小鼠模型中，布格替尼与PARP抑制剂联用可诱导肿瘤消退，并相比单独使用PARP抑制剂提高总生存期。部分HGSOC同时高表达FAK和EPHA2，这种共高表达与较差的生存相关，而对联合治疗反应良好的肿瘤具有更高水平的这些标志物。如果进一步验证，可以检测这些信号标志物，使通路活性高的患者能够先接受联合治疗，而不是等待耐药出现。研究人员承认该研究的临床前性质，并指出并非所有PARP抑制剂耐药模型都显示FAK或EPHA2上调，这表明这可能不是普遍的耐药机制。
另外，Wistar研究所的科学家证明，化疗后存活的癌细胞可能利用果糖作为关键信号分子促进转移。该研究发表在 Nature Aging 上，重点关注HGSOC。未被化疗杀死的衰老癌细胞释放一组信号分子混合物，足以使存活的癌细胞彼此分离并发生转移。这是首次在临床前模型中证明这些释放分子（而非细胞本身）的作用。研究发现果糖在这组信号混合物中含量丰富，仅果糖就能促进培养癌细胞的脱落。
在小鼠中，高果糖饮食增加了转移，患者数据分析显示，果糖水平升高与诊断时HGSOC分期更晚相关。进一步的实验表明，果糖信号使癌细胞减少细胞膜中的胆固醇，使细胞粘附性降低，更容易脱落以启动转移。这些发现对饮食干预和癌症患者使用他汀类药物提出了疑问，尽管该效应尚未在人体中进行测试。研究人员认为，该效应可能不仅限于卵巢癌，还可能扩展到其他在躯干内扩散的癌症，如胰腺癌、结肠癌和肝癌。
两项研究均为初步研究，需要在更先进的临床前模型和临床试验中进一步验证，才能转化到患者治疗。