研究发现：胰腺癌细胞在生长与治疗耐受间切换
NYU Langone Health研究人员发现，胰腺癌细胞会根据其与细胞外基质（ECM）纤维的距离在快速增殖与化疗耐受之间切换。该发现提示，单药治疗难以覆盖肿瘤内不同状态的细胞，联合靶向ECM相关自噬调控与溶酶体功能或可带来更持久的抗肿瘤效果。
一项新研究显示，胰腺癌细胞周围环境中的一项特征决定了它们是快速生长还是对化疗产生耐受。研究作者表示，这些癌细胞快速适应并在不同生物学反应之间切换的能力，使其更可能存活，也更难治疗。
这项研究由NYU Langone Health研究人员牵头，揭示了胰腺癌细胞如何调控自噬（autophagy）水平的新机制。自噬是一种“自我吞噬”的过程，细胞将自身成分分解为营养物质以维持生存。当自噬被激活时，癌细胞会将重点放在生存上，而不是分裂增殖，从而获得对旨在攻击快速分裂细胞的化疗药物的保护。当自噬水平较低时，细胞增殖更快。
该研究于2月16日在线发表于期刊Cell。研究显示，决定胰腺癌细胞是否提高自噬水平的一个主要因素，是其检测细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的能力。ECM是肿瘤内围绕癌细胞的纤维结构，并与患者更差的预后相关。
作者指出，正常细胞与癌细胞在锚定于特定、具有引导作用的ECM时生长最佳。无法检测到ECM而处于未锚定状态的癌细胞会提高其自噬水平。具体而言，研究团队发现，癌细胞通过其表面的一种蛋白——integrin subunit α3 (integrinα3)——来识别ECM中的某些结构蛋白，例如层粘连蛋白（laminin）。
在这项研究中，研究团队将胰腺癌细胞团簇培养为嵌入凝胶样物质中的三维球体结构，以模拟肿瘤在体内的生长方式。研究人员借助荧光蛋白追踪哪些细胞具有高或低水平的自噬。
研究团队发现，以往被认为主要受营养可获得性调控的胰腺癌细胞自噬水平，也可以通过感知与ECM类型或结构相关的局部变化而被调控。
在胰腺肿瘤中，研究人员发现，癌细胞与ECM之间的距离会在同一肿瘤内形成两类截然不同的细胞群体。其中一群能够检测到ECM，因此自噬水平较低、增长速度较快；另一群距离ECM更远，自噬水平较高，且更能在化疗下存活。作者表示，这使得单一药物很难成功靶向胰腺肿瘤中的大多数癌细胞。
与此一致，hydroxychloroquine是目前唯一获得Food and Drug Administration批准、可在患者体内阻断自噬的药物，但作为单药治疗的效果有限。作者认为，这可能是因为只有少量药物能够到达肿瘤，同时并非所有癌细胞都处于高自噬模式。
着眼于未来治疗方案设计，研究人员在球体培养体系中通过遗传学方式抑制integrinα3，迫使几乎所有癌细胞进入高自噬模式。这使得干扰自噬的hydroxychloroquine在杀伤这些细胞方面更为有效。确实，与单用hydroxychloroquine相比，去除integrinα3使癌细胞存活率降低了50%。
在另一组实验中，研究人员将癌细胞工程化处理，使其缺失蛋白NF2。当integrinα3活性发生变化时，NF2负责在癌细胞内传递信号。NF2会抑制integrinα3信号，因此敲除NF2会显著降低细胞自噬水平。重要的是，这一作用是通过减缓一种称为溶酶体（lysosomes）的细胞结构功能实现的；溶酶体对自噬过程至关重要，也参与癌细胞所利用的其他生存通路。由NF2敲除驱动的自噬与溶酶体抑制显著降低了胰腺肿瘤生长，并触发癌细胞死亡。
研究人员表示，目前旨在阻断自噬的策略往往在短期内有效，但随后会因癌细胞适应而失败。他们指出，研究结果提示，同时靶向ECM介导的自噬水平调控以及溶酶体功能，可能带来更持久的抗肿瘤反应。
本研究由National Cancer Institute资助，资助编号包括P30CA016087、R37CA289040、P01CA117969、R35CA232124、P30CA016087-38和1R01CA251726-01A1。