Neue Studien zeigen, wie Krebszellen Chemotherapie überleben und Resistenzen entwickeln

Neue Forschungsergebnisse, die diesen Monat in Nature Aging und Nature veröffentlicht wurden, zeigen mehrere biologische Mechanismen, die es Krebszellen ermöglichen, Chemotherapie zu überleben und Resistenzen gegen Behandlungen zu entwickeln. Sie weisen auf mögliche neue Ansätze für Kombinationstherapien hin. Die Studien identifizieren Fruktose als Treiber der Ausbreitung von Eierstockkrebs, beschreiben, wie Platin-Chemotherapie „Zombie-Zellen“ induziert, die das Wachstum von Lungen- und Eierstocktumoren fördern, und zeigen, dass der mitochondriale Stoffwechsel die Empfindlichkeit gegenüber einem wichtigen Medikament gegen Darmkrebs bestimmt.

Eine Studie des Wistar Institute, veröffentlicht in Nature Aging, fand heraus, dass Krebszellen, die nicht durch Chemotherapie abgetötet werden, Signale an benachbarte Tumorzellen senden und ihnen so helfen, besser streuen zu können. Die Forscher identifizierten Fruktose als einen zentralen Botenstoff in diesem Prozess und deckten damit einen bisher unbekannten Weg auf, über den überlebende Krebszellen die Ausbreitung von Krebs fördern können. In Experimenten zeigte sich, dass Moleküle, die von überlebenden Zellen nach Chemotherapie freigesetzt werden, die Ausbreitung von Krebszellen in einem präklinischen Modell signifikant erhöhten. Fruktose wurde von den überlebenden Zellen produziert und als Signal für verstärkte Ausbreitung ausgesendet. Auch ohne Chemotherapie kann der Konsum der hohen Fruktosemengen, wie sie in zuckerhaltigen Getränken vorkommen, Krebs zur Ausbreitung signalisieren. Mithilfe eines CRISPR-Screenings entdeckte das Team, dass Fruktose den Cholesterinspiegel in benachbarten Zellen senkt; Cholesterin ist wichtig dafür, dass Zellen aneinander haften bleiben, sodass ein verminderter Cholesterinspiegel es Zellen erleichtert, sich zu lösen und auszustreuen. Die Erkenntnis, dass Fruktose die Cholesterinproduktion senkt, hat klinische Bedeutung, da Statine, die von 39 Millionen Menschen in den USA eingenommen werden, die Cholesterinproduktion senken. Das Team fand heraus, dass Statine allein den Zusammenhalt zwischen Zellen verringern und so die Ausbreitung fördern. Nun wird untersucht, ob diese Medikamente die Wirkung der Chemotherapie beeinträchtigen könnten, wobei betont wird, dass dies kein Grund für Patienten ist, die Einnahme zu beenden. Die Forscher wiesen darauf hin, dass Eierstockkrebs am häufigsten bei postmenopausalen Frauen auftritt, die oft bereits Statine einnehmen. Sie gehen außerdem davon aus, dass andere Krebsarten, die sich im Bauchraum ausbreiten, wie Bauchspeicheldrüsen-, Dickdarm- und Leberkrebs, ähnlich reagieren könnten; Folgeexperimente sind geplant.

Eine weitere Studie, ebenfalls veröffentlicht in Nature Aging, untersuchte, wie Platin-basierte Chemotherapien wie Cisplatin das Tumorverhalten beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und beim hochgradigen serösen Ovarialkarzinom beeinflussen. Die Forscher fanden heraus, dass Platin-Chemotherapie einen Teil der Krebszellen in die Seneszenz versetzen kann – einen Zustand, in dem Zellen zwar am Leben bleiben, sich aber nicht mehr teilen. Diese sogenannten „Zombie-Zellen“ setzen TGFβ frei, ein Signalmolekül, das nahe gelegenen Krebszellen hilft, zu überleben, zu wachsen und Resistenzen zu entwickeln. Die Analyse von Patientendaten zeigte, dass Tumore, die nach einer Platinbehandlung Merkmale der Seneszenz aufwiesen, mit schlechteren Ergebnissen sowohl bei Lungen- als auch bei Eierstockkrebs verbunden waren. Die tumorfördernde Reaktion war bei Platin-Chemotherapie am stärksten ausgeprägt; während Medikamente wie Docetaxel und Palbociclib ebenfalls Seneszenz induzierten, lösten sie nicht dasselbe TGFβ-angereicherte SASP aus. Die Studie fand außerdem, dass das Alter die Behandlungswirkung beeinflusste, wobei Tumore bei Tieren mittleren Alters schneller wuchsen als bei jüngeren Mäusen. Die Blockierung der TGFβ-Signalübertragung von seneszenten Zellen oder die Entfernung dieser Zellen durch eine senolytische Behandlung verhinderte die tumorfördernden Effekte der therapieinduzierten Seneszenz. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von Platin-Chemotherapie mit Therapien, die auf seneszente Zellen oder deren Signalwege abzielen, ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung der Behandlungseffektivität sein könnte.

Eine dritte Studie, veröffentlicht in Nature, untersuchte die Resistenz gegenüber 5-Fluorouracil (5FU), einem Eckpfeiler der Chemotherapie bei Darmkrebs. Die Forscher zeigten in einer Reihe von Darmkrebsmodellen, dass die 5FU-Behandlung die mitochondriale Biogenese fördert und die mitochondriale Funktion in überlebenden Zellen erhöht. Die gezielte Beeinflussung des mitochondrialen Stoffwechsels, insbesondere durch Hemmung von Komplex I, sensibilisierte Darmkrebszellen für 5FU, was in präklinischen Modellen zu verzögertem Tumorwachstum und verlängertem Überleben führte. Die Analyse von Patientendaten legte nahe, dass oxidative Stoffwechselsignaturen das Ansprechen auf eine 5FU-basierte Chemotherapie vorhersagen könnten, und schlug eine rationale Strategie für Kombinationstherapien vor.

Die Autoren dieser Studien betonen, dass weitere klinische Forschung erforderlich ist, bevor diese Ansätze die Patientenversorgung beeinflussen können. Die Erkenntnisse erweitern dennoch das Verständnis der biologischen Prozesse hinter Behandlungsresistenzen und identifizieren potenzielle Angriffspunkte für präzisere Behandlungsstrategien.