Novos estudos revelam como células cancerígenas sobrevivem à quimioterapia e resistem ao tratamento

Novas pesquisas publicadas neste mês na Nature Aging e na Nature revelam vários mecanismos biológicos que permitem que células cancerígenas sobrevivam à quimioterapia e resistam ao tratamento, apontando para possíveis novas abordagens de terapia combinada. Os estudos identificam a frutose como um impulsionador da disseminação do câncer de ovário, descrevem como a quimioterapia com platina induz 'células zumbis' que alimentam o crescimento tumoral de pulmão e ovário, e mostram que o metabolismo mitocondrial determina a sensibilidade a um medicamento-chave para o câncer colorretal.

Um estudo, do The Wistar Institute e publicado na Nature Aging, descobriu que células cancerígenas não mortas pela quimioterapia enviam sinais a células tumorais vizinhas, ajudando-as a se tornarem mais capazes de se disseminar. Os pesquisadores identificaram a frutose como um mensageiro-chave nesse processo, revelando uma maneira anteriormente não reconhecida pela qual células cancerígenas sobreviventes ao tratamento podem promover a disseminação do câncer. Em experimentos, moléculas liberadas por células sobreviventes à quimioterapia aumentaram significativamente a disseminação de células cancerígenas em um modelo pré-clínico. A frutose estava sendo produzida pelas células sobreviventes e enviada como o sinal para o aumento da disseminação. Sem o tratamento quimioterápico, consumir os altos níveis de frutose encontrados em bebidas açucaradas também pode sinalizar para o câncer se disseminar. Por meio de um screening CRISPR, a equipe descobriu que a frutose suprime o colesterol dentro das células vizinhas; o colesterol é importante para que as células adiram umas às outras, portanto a diminuição do colesterol permite que as células escapem e se disseminem mais facilmente. A descoberta de que a frutose reduz a produção de colesterol tem implicações clínicas, pois as estatinas, tomadas por 39 milhões de pessoas nos Estados Unidos, reduzem a produção de colesterol. A equipe descobriu que as estatinas, sozinhas, diminuíram a adesão entre as células para promover a fuga e agora estão examinando se esses medicamentos podem estar interferindo nos efeitos da quimioterapia, embora enfatizem que isso não é motivo para os pacientes pararem de tomá-los. Os pesquisadores observaram que o câncer de ovário é mais comum em mulheres na pós-menopausa, que muitas vezes já usam estatinas. Eles também acreditam que outros cânceres que se disseminam dentro do tronco, como cânceres de pâncreas, cólon e fígado, podem se comportar de maneira semelhante, e experimentos de acompanhamento estão planejados.

Outro estudo, também publicado na Nature Aging, investigou como quimioterapias à base de platina, como a cisplatina, afetam o comportamento tumoral no câncer de pulmão de não pequenas células e no câncer de ovário seroso de alto grau. Os pesquisadores descobriram que a quimioterapia com platina pode levar um subconjunto de células cancerígenas à senescência — um estado em que as células permanecem vivas, mas não se dividem mais. Essas chamadas 'células zumbis' liberam TGFβ, uma molécula de sinalização que ajuda células cancerígenas próximas a sobreviver, crescer e resistir ao tratamento. A análise de dados de pacientes mostrou que tumores com características de senescência após o tratamento com platina foram associados a piores desfechos tanto no câncer de pulmão quanto no de ovário. A resposta promotora de tumor foi mais pronunciada com a quimioterapia com platina; embora fármacos como docetaxel e palbociclib também induzissem senescência, eles não desencadearam o mesmo SASP enriquecido em TGFβ. O estudo também descobriu que a idade influenciava a resposta ao tratamento, com tumores em animais de meia-idade crescendo mais facilmente do que em camundongos mais jovens. Bloquear a sinalização de TGFβ das células senescentes, ou remover as células usando tratamento senolítico, preveniu os efeitos promotores de tumor da senescência induzida por terapia. Os achados indicam que combinar quimioterapia à base de platina com terapias que visam células senescentes ou suas vias de sinalização pode representar uma direção promissora para melhorar a eficácia do tratamento.

Um terceiro estudo, publicado na Nature, examinou a resistência ao 5-fluorouracil (5FU), um pilar da quimioterapia do câncer colorretal. Os pesquisadores demonstraram em uma gama de modelos de câncer colorretal que o tratamento com 5FU promove a biogênese mitocondrial e aumenta a função mitocondrial nas células sobreviventes. Visar o metabolismo mitocondrial, particularmente pela inibição do Complexo I, sensibilizou as células de câncer colorretal ao 5FU, resultando em atraso do crescimento tumoral e maior sobrevivência em modelos pré-clínicos. A análise de dados de pacientes sugeriu que assinaturas de metabolismo oxidativo podem prever respostas à quimioterapia baseada em 5FU, propondo uma estratégia racional para terapia combinada.

Os autores desses estudos enfatizam que mais pesquisas clínicas serão necessárias antes que essas abordagens influenciem o cuidado ao paciente. Os achados, no entanto, avançam a compreensão dos processos biológicos por trás da resistência ao tratamento e identificam alvos potenciais para estratégias de tratamento mais precisas.