Terapias com GLP-1 mostram benefÃcios anti-inflamatórios e cardiovasculares além dos efeitos metabólicos
Revisões recentes destacam a ampliação dos benefÃcios clÃnicos das terapias baseadas em GLP-1, incluindo ações anti-inflamatórias em múltiplos órgãos e redução do risco cardiovascular. Também surgem abordagens combinadas para o tratamento da obesidade, com efeitos que vão além da perda de peso.
Terapias baseadas no peptÃdeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) reduzem as taxas de doença cardiovascular e de doença renal crônica em pessoas com diabetes tipo 2 e/ou obesidade. A ativação aguda e crônica da sinalização do receptor de GLP-1 também reduz a inflamação sistêmica e tecidual em camundongos e em humanos.
Ensaios clÃnicos em andamento estão investigando seus efeitos em pessoas com doença hepática metabólica, artrite e tanto transtornos por uso de substâncias quanto distúrbios neurodegenerativos. Os mecanismos são tanto dependentes quanto independentes da perda de peso, e essas ações podem contribuir para o espectro crescente de benefÃcios clÃnicos atribuÃdos aos medicamentos com GLP-1.
O hormônio incretÃnico peptÃdeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) exerce efeitos potentes sobre o metabolismo da glicose, o que levou ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas que aumentam a atividade da via do receptor de GLP-1 (GLP-1R). Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) prolongam a meia-vida do GLP-1 endógeno e, em geral, alcançam reduções de HbA1c de 0,5%–0,8%. No entanto, grandes ensaios de desfechos cardiovasculares (CV) (CVOTs) com inibidores de DPP-4 demonstraram segurança CV, mas não mostraram redução de eventos CV.
Diversos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs), incluindo liraglutide, semaglutide e dulaglutide, demonstraram redução de desfechos CV em grandes CVOTs. Inicialmente, esses medicamentos estavam disponÃveis apenas como agentes injetáveis para administração subcutânea, mas avanços tecnológicos recentes possibilitaram o desenvolvimento de GLP-1RAs disponÃveis por via oral.
Uma terceira abordagem baseada em incretinas é tirzepatide, um agonista duplo de GLP-1R e do receptor do polipeptÃdeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR), que alcança maior redução de HbA1c e perda de peso em comparação com GLP-1RAs isoladamente. MACE ocorreu em 801 pacientes (12,2%) no grupo tirzepatide e em 862 (13,1%) no grupo dulaglutide (razão de risco, 0,92; intervalo de confiança de 95,3%, 0,83 a 1,01; P=0,003 para não inferioridade; P=0,09 para superioridade).
A cirurgia bariátrica permanece o tratamento mais eficaz para a obesidade, apesar da melhora das farmacoterapias. No entanto, sua baixa aceitabilidade e acessibilidade a tornam um tratamento subutilizado. A efetividade no mundo real de GLP1RA é prejudicada por questões que incluem custo e tolerabilidade.
Muitos pacientes após a cirurgia bariátrica acabarão voltando a ganhar peso, e o uso de terapias baseadas em GLP-1 é uma excelente opção para prevenir o reganho de peso. Além disso, apesar de numerosos efeitos positivos da cirurgia bariátrica sobre fatores de risco CV, a adição de terapias baseadas em GLP-1 tem forte potencial para melhorar ainda mais a saúde metabólica e CV além da perda de peso. Ao mesmo tempo, exercÃcios e uma dieta adequada ainda são necessários para preservar a massa muscular e o condicionamento fÃsico geral.