Les traitements par GLP-1 montrent des bénéfices anti-inflammatoires et cardiovasculaires au-delà des effets métaboliques
Des revues récentes mettent en évidence l’élargissement des bénéfices cliniques des traitements basés sur le GLP-1, incluant des effets anti-inflammatoires dans plusieurs organes et une réduction du risque cardiovasculaire. Des approches combinées émergent également pour le traitement de l’obésité.
Les traitements basés sur le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) réduisent les taux de maladies cardiovasculaires et de maladie rénale chronique chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et/ou d’obésité. L’activation aiguë et chronique de la signalisation du récepteur du GLP-1 réduit également l’inflammation systémique et tissulaire chez la souris et chez l’humain.
Des essais cliniques en cours évaluent leurs effets chez des personnes présentant une maladie hépatique métabolique, de l’arthrite, ainsi que des troubles liés à l’usage de substances et des maladies neurodégénératives. Les mécanismes sont à la fois dépendants et indépendants de la perte de poids, et ces actions pourraient contribuer à l’élargissement du spectre des bénéfices cliniques attribués aux médicaments du GLP-1.
L’hormone incrétine peptide-1 de type glucagon (GLP-1) exerce des effets puissants sur le métabolisme du glucose, ce qui a conduit au développement de stratégies thérapeutiques visant à augmenter l’activité de la voie du récepteur du GLP-1 (GLP-1R). Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) prolongent la demi-vie du GLP-1 endogène et permettent généralement d’obtenir des diminutions de l’HbA1c de 0,5% à 0,8%. Cependant, de grands essais d’évaluation des critères cardiovasculaires (CV) (CVOTs) avec des inhibiteurs de la DPP-4 ont démontré la sécurité CV, sans montrer de réduction des événements CV.
Divers agonistes du GLP-1R (GLP-1RAs), dont liraglutide, semaglutide et dulaglutide, ont montré une réduction des critères CV dans de grands CVOTs. Initialement, ces médicaments n’étaient disponibles que sous forme injectable pour administration sous-cutanée, mais des avancées technologiques récentes ont permis le développement de GLP-1RAs disponibles par voie orale.
Une troisième approche basée sur les incrétines est tirzepatide, un agoniste double du GLP-1R et du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR), qui permet une réduction plus importante de l’HbA1c et une perte de poids supérieure par rapport aux GLP-1RAs seuls. Un MACE est survenu chez 801 patients (12,2%) dans le groupe tirzepatide et chez 862 (13,1%) dans le groupe dulaglutide (hazard ratio, 0,92 ; intervalle de confiance à 95,3%, 0,83 à 1,01 ; P=0,003 pour la non-infériorité ; P=0,09 pour la supériorité).
La chirurgie bariatrique reste le traitement le plus efficace de l’obésité, malgré l’amélioration des pharmacothérapies. Toutefois, sa faible acceptabilité et son accessibilité limitée en font un traitement sous-utilisé. L’efficacité en conditions réelles des GLP1RA est entravée par des problèmes incluant le coût et la tolérance.
De nombreux patients, après une chirurgie bariatrique, finissent par reprendre du poids, et le recours à des traitements basés sur le GLP-1 constitue une excellente option pour prévenir cette reprise pondérale. En outre, malgré les nombreux effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique sur les facteurs de risque CV, l’ajout de traitements basés sur le GLP-1 présente un fort potentiel d’amélioration supplémentaire de la santé métabolique et CV au-delà de la seule perte de poids. Dans le même temps, l’exercice et une alimentation appropriée restent nécessaires pour préserver la masse musculaire et la condition physique globale.