Las terapias con GLP-1 muestran beneficios antiinflamatorios y cardiovasculares más allá de sus efectos metabólicos
Revisiones recientes subrayan que las terapias basadas en GLP-1 amplían sus beneficios clínicos más allá del control metabólico. Además de reducir el riesgo cardiovascular, muestran acciones antiinflamatorias en múltiples órganos y están surgiendo enfoques combinados para el tratamiento de la obesidad.
Las terapias basadas en el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) reducen las tasas de enfermedad cardiovascular y de enfermedad renal crónica en personas con diabetes tipo 2 y/o obesidad. La activación aguda y crónica de la señalización del receptor de GLP-1 también reduce la inflamación sistémica y tisular en ratones y en humanos.
Los ensayos clínicos en curso están investigando sus efectos en personas con enfermedad hepática metabólica, artritis y trastornos por consumo de sustancias, así como trastornos neurodegenerativos. Los mecanismos son tanto dependientes como independientes de la pérdida de peso, y estas acciones pueden contribuir al espectro cada vez más amplio de beneficios clínicos atribuidos a los fármacos con GLP-1.
La hormona incretina péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) ejerce potentes efectos sobre el metabolismo de la glucosa, lo que impulsó el desarrollo de estrategias terapéuticas que aumentan la actividad de la vía del receptor de GLP-1 (GLP-1R). Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) prolongan la vida media del GLP-1 endógeno y, por lo general, logran reducciones de HbA1c del 0,5%–0,8%. Sin embargo, los ensayos a gran escala de resultados cardiovasculares (CV) (CVOTs) con inhibidores de DPP-4 demostraron seguridad cardiovascular, pero no mostraron una reducción de los eventos cardiovasculares.
Varios agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA), incluidos liraglutide, semaglutide y dulaglutide, demostraron una reducción de los desenlaces cardiovasculares en grandes CVOTs. Inicialmente, estos medicamentos solo estaban disponibles como agentes inyectables para administración subcutánea, pero los avances tecnológicos recientes han permitido el desarrollo de GLP-1RA con formulación oral.
Un tercer enfoque basado en incretinas es tirzepatide, un agonista dual de GLP-1R y del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIPR), que logra una mayor reducción de HbA1c y una mayor pérdida de peso en comparación con los GLP-1RA solos. Se produjo MACE en 801 pacientes (12,2%) del grupo de tirzepatide y en 862 (13,1%) del grupo de dulaglutide (hazard ratio, 0,92; intervalo de confianza del 95,3%, 0,83 a 1,01; P=0,003 para no inferioridad; P=0,09 para superioridad).
La cirugía bariátrica sigue siendo el tratamiento más eficaz para la obesidad, a pesar de la mejora de las farmacoterapias. Sin embargo, su baja aceptabilidad y accesibilidad la convierten en un tratamiento infrautilizado. La efectividad en el mundo real de los GLP1RA se ve limitada por problemas que incluyen el coste y la tolerabilidad.
Muchos pacientes, tras la cirugía bariátrica, acabarán recuperando peso, y el uso de terapias basadas en GLP-1 es una excelente opción para prevenir la recuperación ponderal. Además, pese a los numerosos efectos positivos de la cirugía bariátrica sobre los factores de riesgo cardiovascular, la adición de terapias basadas en GLP-1 tiene un gran potencial para mejorar aún más la salud metabólica y cardiovascular más allá de la pérdida de peso. Al mismo tiempo, el ejercicio y una dieta adecuada siguen siendo necesarios para preservar la masa muscular y la condición física general.