연구들, 제2형 당뇨병 관리에서 SGLT2 억제제와 GLP-1 병용요법 뒷받침

무작위 대조시험에서, 연속혈당측정(continuous glucose monitoring) 기술을 사용한 제2형 당뇨병 환자가 기존의 손가락 채혈 방식보다 더 나은 혈당 지표를 달성한 것으로 나타났다. 이는 SGLT2 억제제 또는 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 receptor agonist) 등 고도 치료를 이미 받고 있는 경우에도 마찬가지였다. 영국 내 24개 임상 기관에서 303명을 대상으로 수행된 FreeDM2 시험에서, 4개월 시점에 Abbott FreeStyle Libre 시스템을 사용한 참여자는 전통적 손가락 채혈군보다 HbA1c가 유의하게 더 크게 감소했다(0.6%; p<0.001). 또한 건강한 혈당 범위(70–180 mg/dL)에서 보내는 시간이 하루 약 2.5시간 더 길었으며(10.4% 증가)로 나타났다.

전 세계적으로 약 6,300만 명이 제2형 당뇨병 관리를 위해 인슐린에 의존하고 있으나, 실제 진료(real-world) 연구에 따르면 기저 인슐린(basal insulin)을 사용하는 사람들 중 HbA1c 목표에 도달하는 비율은 18%–30%에 그친다. 이러한 격차는 연간 당뇨병 의료비 2,170억 달러로 추정되는 비용 증가에 기여하며, 수백만 명이 여전히 건강한 혈당 범위에 도달하기 위한 지원이 필요함을 시사한다.

SGLT2 억제제는 처음에는 혈당강하제로 도입됐다. 그러나 임상시험을 통해 곧 더 광범위한 이점이 확인됐다. EMPA-REG OUTCOME, DAPA-HF와 같은 연구는 심부전 입원과 신장질환 진행을 의미 있게 감소시키는 결과를 보여줬다. 많은 전통적 약제와 달리, 이들 약제는 인슐린과 독립적으로 작용한다. 소변으로의 포도당 배설을 증가시켜 혈당을 낮춘다. 또한 사구체내 압력을 낮추고 나트륨이뇨를 촉진해, 혈당 목표가 달성된 경우에도 심장과 신장 모두에 대해 측정 가능한 보호 효과를 제공한다.

semaglutide, liraglutide를 포함한 GLP-1 수용체 작용제는 강력한 A1C 감소와 함께 유의한 체중 감소를 제공한다. LEADER, SUSTAIN-6와 같은 심혈관 결과 임상시험은 주요 심혈관 이상 사건의 감소를 확인했다. 다만 GLP-1 수용체 작용제는 주로 죽상경화성 사건을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 반면 SGLT2 억제제는 심부전 및 만성 신장질환 진행에 대해 더 강하고 일관된 이점을 보여준다.

적절한 환자에서 SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제를 병용하는 것을 지지하는 연구가 늘고 있다. 두 약물군은 서로 다른 기전을 통해 작용하므로, 대사 및 심혈관 효과가 상가적으로(additive) 나타날 수 있다. 임상 연구에서는 두 약제를 함께 사용할 때 더 큰 A1C 감소가 관찰됐다. 또한 환자들은 종종 체중 감소가 강화되고 혈압이 추가로 소폭 개선되는 경험을 한다. 중요한 점은, 어느 약물군도 인슐린 분비를 직접 자극하지 않기 때문에 저혈당 위험이 낮게 유지된다는 것이다.

China Metabolic Analytics Project에서 개발된 머신러닝(machine learning) 모델은 SGLT-2i와 GLP-1RA 치료 간 개인맞춤 선택을 안내하기 위해 도출(derivation) 데이터셋의 24,322명과 검증(validation) 데이터셋의 1,459명을 분석했다. TiP DecScore는 그래디언트 부스팅 의사결정나무(gradient boosting decision tree)와 15개 특징을 사용했으며, 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic) 곡선 0.71-0.78로 양호한 예측 성능을 보였다. 도출 코호트의 평균 연령은 53.7세였고, 남성 비율은 63.0%였다.

6개월 시점에서 SGLT-2i와 비교해, 당뇨병 유병 기간이 더 짧고 공복 C-펩타이드, 알라닌 아미노전달효소(alanine aminotransferase), 체질량지수, 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치가 더 높은 환자에서는 GLP-1RA가 우선 고려됐다. 12개월 시점에서는 기저 HbA1c와 BMI가 더 높은 환자가 SGLT-2i보다 GLP-1RA를 권고받을 가능성이 더 컸다. HbA1c 조절률은 불일치군(discordant)보다 일치군(concordant)에서 더 높게 관찰됐으며, 특히 12개월 시점에서 젊은 환자(<55세; 64.1% vs. 46.2%, P = 0.001)와 남성(58.6% vs. 45.6%, P = 0.018)에서 그 차이가 두드러졌다.

박출률 감소 심부전(heart failure with reduced ejection fraction) 환자는 이미 GLP-1 치료를 받고 있더라도 SGLT2 억제제를 신속히 투여받아야 한다. 마찬가지로 알부민뇨를 동반한 만성 신장질환 환자는 기저 A1C 수준과 무관하게 SGLT2를 조기에 시작하는 것이 도움이 될 수 있다. 한편 비만과 확립된 죽상경화성 심혈관질환이 있는 환자는 GLP-1 치료로 시작하는 경우가 많다.

이와 별도로, 이탈리아에서 수행된 또 다른 중재 연구는 일상 진료 환경에서 기저 인슐린을 사용하는 제2형 당뇨병 성인 88명을 Abbott FreeStyle Libre 시스템으로 추적했다. 3개월 후 참여자는 평균 혈당이 더 개선됐고, 건강한 혈당 범위에서 보내는 시간이 늘었으며, 삶의 질이 향상됐다.