研究が示す、2型糖尿病管理におけるSGLT2阻害薬とGLP-1治療の併用効果
新たな臨床エビデンスにより、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の併用は2型糖尿病患者に相加的なベネフィットをもたらすことが示された。さらに、機械学習ツールがSGLT-2iとGLP-1RAの最適な治療選択を個別化するのに役立つ可能性がある。
無作為化比較試験により、持続血糖モニタリング（continuous glucose monitoring：CGM）技術を使用する2型糖尿病患者は、SGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬（GLP-1 receptor agonist：GLP-1RA）を含む先進治療をすでに受けている場合でも、従来の指先穿刺（フィンガースティック）による測定を行う患者より良好な血糖アウトカムを達成することが示された。英国の24の臨床施設で実施され、303人が参加したFreeDM2試験では、4カ月時点でAbbott FreeStyle Libreシステムを使用した参加者は、従来の指先穿刺群と比べてHbA1cが有意に大きく低下した（0.6%；p<0.001）。また、健常域の血糖範囲（70–180 mg/dL）にある時間が1日当たり約2.5時間多く（10.4%増加）なった。
世界では約6,300万人が2型糖尿病の管理にインスリンを使用しているが、リアルワールド研究では、基礎インスリン（basal insulin）を使用している人のうちHbA1c目標を達成しているのは18%～30%にとどまることが示されている。このギャップは年間推定2,170億ドルの糖尿病医療費につながっており、依然として数百万人が健康的な血糖範囲に到達するための支援を必要としていることを示唆する。
SGLT2阻害薬は当初、血糖降下薬として導入された。しかし、臨床試験によってより広範な有益性が迅速に明らかになった。EMPA-REG OUTCOMEやDAPA-HFなどの研究では、心不全による入院および腎疾患進行の有意な減少が示された。多くの従来薬と異なり、これらの薬剤はインスリンとは独立して作用する。尿中へのグルコース排泄を増加させることで血糖を低下させる。糸球体内圧を低下させ、ナトリウム利尿を促進し、血糖目標が達成されている場合でも心臓と腎臓の双方に測定可能な保護効果をもたらす。
semaglutideやliraglutideを含むGLP-1受容体作動薬は、強力なA1C低下に加え、有意な体重減少をもたらす。LEADERやSUSTAIN-6などの心血管アウトカム試験では、主要心血管有害事象の減少が確認された。しかし、GLP-1受容体作動薬は主として動脈硬化性イベントを減少させる。一方で、SGLT2阻害薬は心不全と慢性腎臓病の進行に対して、より強力で一貫したベネフィットを示す。
適切な患者においてSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬を併用することを支持する研究が増えている。各薬剤クラスは異なる機序で作用するため、代謝および心血管への効果は相加的になり得る。臨床研究では、両薬剤を併用した場合にA1C低下がより大きいことが示されている。さらに、患者では体重減少の増強や、血圧の軽度の追加改善がしばしば認められる。重要なのは、どちらのクラスもインスリン分泌を直接刺激しないため、低血糖リスクが低い点である。
China Metabolic Analytics Projectから開発された機械学習モデルは、SGLT-2iとGLP-1RA治療の個別化選択を導く目的で、導出データセット24,322人、検証データセット1,459人の患者を解析した。TiP DecScoreは勾配ブースティング決定木と15の特徴量を用い、受信者動作特性曲線0.71～0.78と良好な予測性能を示した。導出コホートの平均年齢は53.7歳で、男性が63.0%であった。
6カ月時点では、SGLT-2iと比較して、糖尿病罹病期間が短く、空腹時Cペプチド、アラニンアミノトランスフェラーゼ、体格指数、低比重リポ蛋白コレステロールが高い患者でGLP-1RAが優先された。12カ月時点では、ベースラインHbA1cおよびBMIが高い患者ほど、SGLT-2iよりGLP-1RAが推奨されやすかった。12カ月時点で、HbA1cコントロール率は一致群（concordant）で不一致群（discordant）より高く、特に若年患者（<55歳；64.1% vs. 46.2%、P = 0.001）および男性（58.6% vs. 45.6%、P = 0.018）で顕著であった。
左室駆出率低下型心不全の患者は、すでにGLP-1治療を受けている場合でも、速やかにSGLT2阻害薬を投与すべきである。同様に、アルブミン尿を伴う慢性腎臓病の患者は、ベースラインA1C値にかかわらず、早期のSGLT2開始によってベネフィットを得られる可能性がある。一方で、肥満および確立した動脈硬化性心血管疾患を有する患者では、GLP-1治療から開始することが多い。
別のイタリアからの介入研究では、日常診療において基礎インスリンを使用する2型糖尿病成人88人をAbbott FreeStyle Libreシステムで追跡した。3カ月後、参加者は平均血糖が改善し、健常域の血糖範囲にある時間が増加し、生活の質も改善した。