과학자들, 암의 면역 회피 원리 및 암 유전자를 영구적으로 끄는 방법 규명

국제 연구팀이 췌장암의 성장을 돕고 면역 체계의 감지를 피하게 하는 중요한 생물학적 과정을 규명했다. 동물 연구에서 이 과정을 방해했을 때 종양은 극적으로 줄어들었다. 이번 연구 결과는 학술지 '셀(Cell)'에 게재되었다.

연구진은 오랫동안 암 생물학의 주요 동력으로 인식되어 온 단백질인 MYC에 주목했다. MYC는 세포의 분열과 증식을 촉진하기 때문에 종양 유발 단백질(oncoprotein)로 알려져 있다. 많은 유형의 종양에서 이 단백질은 세포 분열의 핵심적인 주도자 중 하나이며, 결과적으로 억제되지 않는 종양 성장의 원인이 된다. 그러나 한 가지 중요한 의문이 남아 있었다. MYC 활성이 높은 종양은 공격적으로 자라지만, 흔히 면역 체계의 감지를 피한다는 점이다.

연구 결과에 따르면 MYC는 성장을 촉진하는 유전자를 활성화하는 것 이상의 역할을 한다. 빠르게 팽창하는 종양 내부의 스트레스 상황에서 MYC는 행동을 바꾼다. DNA에 부착되는 대신 새로 형성된 RNA 분자에 결합하기 시작하는 것이다. 이러한 변화는 연쇄 반응을 일으킨다. 여러 개의 MYC 단백질이 '멀티머(multimers)'라고 불리는 조밀한 클러스터로 모여들며, 분자 응축물(molecular condensates)처럼 작용하는 구조를 형성한다. 이 클러스터들은 다른 단백질들, 특히 **에그조좀 복합체(exosome complex)**를 끌어들여 세포 내 한곳으로 집중시킨다.

이어 에그조좀 복합체는 '청소 작업'을 수행한다. 유전자 활동의 불량 부산물인 RNA-DNA 하이브리드를 분해하는 것이다. 일반적으로 이러한 하이브리드는 세포 내부에서 무언가 비정상적인 일이 일어나고 있음을 면역 체계에 알리는 강력한 내부 경고 신호 역할을 한다. MYC는 RNA-DNA 하이브리드의 제거를 조직함으로써, 이 경고 신호들이 면역 반응을 유발하기 전에 효과적으로 차단한다. 이러한 신호가 없으면 면역 체계는 암이 존재한다는 메시지를 전달받지 못한다.

연구팀은 이러한 은폐 기능이 MYC 단백질 내의 특정 RNA 결합 부위에 달려 있음을 입증했다. 중요한 점은 이 부위가 MYC의 세포 분열 촉진 역할에는 필수적이지 않다는 것이다. 즉, 단백질의 성장 촉진 활동과 면역 회피 기능이 기전적으로 분리되어 있다는 의미다.

RNA 결합 부위의 중요성을 테스트하기 위해 연구진은 더 이상 RNA에 부착될 수 없는 MYC 단백질을 조작해 만들었다. 동물 모델에서의 결과는 놀라웠다. 정상 MYC를 가진 췌장 종양은 28일 만에 크기가 24배 증가한 반면, 결함이 있는 MYC 단백질을 가진 종양은 같은 기간 동안 붕괴되어 94% 감소했다. 단, 이는 동물의 면역 체계가 정상적인 경우에만 해당되었다. 이는 면역 체계가 종양을 인식할 수 있게 되면 종양의 크기를 줄이는 데 결정적인 역할을 한다는 점을 시사한다.

이번 연구는 뷔르츠부르크 대학교(JMU), 매사추세츠 공과대학교(MIT), 뷔르츠부르크 대학교 병원 동료들과 협력한 Leonie Uhl, Amel Aziba, Sinah Löbbert가 주도했다. 연구는 'Cancer Grand Challenges'의 KOODAC 팀 일원인 JMU 생화학 및 분자생물학 주임 교수 Martin Eilers의 지도로 진행되었다. 자금 지원은 Cancer Grand Challenges 이니셔티브를 통해 Cancer Research UK, 어린이 암 퇴치 재단(Kika), 프랑스 국립 암 연구소(INCa)로부터 제공되었다. Martin Eilers 교수에게 수여된 유럽 연구 위원회(ERC)의 Advanced Grant 프로그램도 추가 지원을 제공했다.

발견된 내용은 신약 개발의 새로운 방향을 제시한다. MYC는 정상 세포에도 필수적이기 때문에 이를 완전히 차단하려는 시도는 어려움이 따랐으며, 전면적인 차단은 해로운 부작용을 일으킬 수 있다. 새롭게 확인된 기전은 더 선택적인 옵션을 제공한다. MYC를 완전히 끄는 대신, 향후 개발될 약물들은 RNA 결합 능력만을 선택적으로 억제할 수 있다. 이는 잠재적으로 성장 촉진 기능은 그대로 두면서 종양의 '투명 망토'만을 벗길 수 있음을 의미한다. 이론적으로 이는 면역 체계가 암세포를 다시 감지하고 공격할 수 있게 할 것이다.

이와 별도로 모나쉬 대학교 연구진은 하버드 대학교와 협력하여 암의 생존을 돕는 유전자를 영구적으로 끄는 방법을 찾았다고 보고했다. 추가 시험에서 이 접근법이 입증된다면, 치료 기간을 단축하고 장기간 지속되는 암 치료에서 흔히 발생하는 혹독한 부작용을 줄이는 새로운 스타일의 치료법이 될 수 있다. 연구팀은 이번 성과를 '네이처 셀 바이올로지(Nature Cell Biology)'에 게재했다.

연구의 초점은 유전자를 재작성하는 대신 유전자의 행동 방식을 바꾸는 것을 목표로 하는 **후성유전학적 요법(epigenetic therapy)**이다. 후성유전학은 세포가 언제 유전자를 읽고 언제 침묵시켜야 하는지에 대한 '운영 지침'으로 생각할 수 있다. 암 돌연변이는 이러한 지침을 훼손하여 위험한 성장 프로그램을 '켜짐(on)' 상태로 고정시킨다. 이 문제는 일부 공격적인 형태의 급성 백혈병에서 특히 심각하다. 이러한 경우 유전적 오류가 세포의 일반적인 유전자 제어 기전을 장악하여 암 유발 유전자가 24시간 내내 켜져 있게 만든다.

모나쉬 대학교 중개 의학부 및 호주 혈액 질환 센터의 수석 연구원 Omer Gilan이 기전의 핵심 부분을 추적한 팀을 이끌었다. 연구팀은 후성유전학적 단백질인 Menin 또는 DOT1L을 표적으로 삼으면 백혈병 세포의 발암 유전자를 영구적으로 끌 수 있음을 발견했다. Menin과 DOT1L은 시간이 지남에 따라 유전자 프로그램을 유지하도록 돕는 화학 신호를 포함하여 세포가 유전자 활동을 관리하는 데 사용하는 분자 툴킷의 일부다.

모나쉬 대학교 박사 과정이자 해당 논문의 제1 저자인 Daniel Neville은 이번 진전이 암세포 내 후성유전학 단백질 DOT1L과 연결된 세포의 '기억' 개념에 기반을 두고 있다고 설명했다. Menin을 표적으로 하는 약물은 DOT1L이 제공하는 기억을 지워 치료가 중단된 후에도 암세포를 계속해서 죽인다. 치료 기간을 단축함으로써 환자들은 더 높은 용량을 견디거나 결과를 개선하기 위한 추가 치료를 받을 수 있게 될 것이다.

이 발견은 올해 말 모나쉬 대학교와 알프레드 병원이 공동 진행하는 임상 시험에서 테스트될 예정이다. Menin 억제제에 대한 임상 시험이 계속되고 특히 병용 연구로 나아감에 따라, 이 새로운 치료법의 작동 원리를 더 잘 이해하는 것은 향후 이들을 더욱 효과적이고 안전하게 활용하는 토대가 될 것이다.