Des scientifiques dévoilent comment le cancer échappe au système immunitaire et comment éteindre des gènes cancéreux

Un consortium international de chercheurs a identifié un processus biologique clé qui aide le cancer du pancréas à se développer et à éviter d’être détecté par le système immunitaire. En perturbant ce processus dans des études chez l’animal, les tumeurs ont fortement régressé. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell.

Les chercheurs se sont concentrés sur MYC, une protéine reconnue depuis longtemps comme une force majeure de la biologie du cancer. MYC est qualifiée d’oncoprotéine, car elle pousse les cellules à se diviser et à se multiplier. Dans de nombreux types de tumeurs, cette protéine est l’un des moteurs centraux de la division cellulaire et, par conséquent, de la croissance tumorale incontrôlée. Pourtant, une énigme importante persistait : les tumeurs à forte activité MYC se développent de manière agressive, mais échappent souvent à la détection par le système immunitaire.

L’étude montre que MYC fait plus qu’activer des gènes favorisant la croissance. Dans les conditions de stress à l’intérieur des tumeurs en expansion rapide, MYC modifie son comportement. Au lieu de se fixer à l’ADN, elle commence à se lier à des molécules d’ARN nouvellement formées. Ce basculement déclenche une réaction en chaîne. Plusieurs protéines MYC s’assemblent en amas denses appelés multimères, formant des structures qui se comportent comme des condensats moléculaires. Ces amas attirent d’autres protéines, en particulier le complexe exosome, en les concentrant en un point unique au sein de la cellule.

Le complexe exosome réalise ensuite une opération de « nettoyage ». Il dégrade des hybrides ARN-ADN, sous-produits défectueux de l’activité génique. Normalement, ces hybrides servent de puissants signaux d’alerte internes, avertissant le système immunitaire qu’un événement anormal se produit dans la cellule. En organisant l’élimination des hybrides ARN-ADN, MYC éteint effectivement ces signaux d’alerte avant qu’ils ne puissent déclencher une réponse immunitaire. Sans ces signaux, le système immunitaire ne reçoit jamais le message indiquant la présence d’un cancer.

L’équipe a montré que cette fonction de camouflage dépend d’une région spécifique de liaison à l’ARN au sein de la protéine MYC. Fait important, cette région n’est pas nécessaire au rôle de MYC dans la stimulation de la division cellulaire, ce qui signifie que l’activité pro-croissance de la protéine et sa fonction d’échappement immunitaire sont distinctes sur le plan mécanistique.

Pour tester l’importance de cette région de liaison à l’ARN, les chercheurs ont conçu des protéines MYC qui ne pouvaient plus se fixer à l’ARN. Les résultats dans des modèles animaux ont été frappants. Alors que les tumeurs pancréatiques avec une MYC normale ont augmenté de taille de 24 fois en 28 jours, les tumeurs avec une protéine MYC défectueuse se sont effondrées sur la même période et ont diminué de 94 pour cent – mais uniquement si le système immunitaire des animaux était intact. Cela a montré qu’une fois le système immunitaire autorisé à reconnaître la tumeur, il jouait un rôle décisif dans la réduction de sa taille.

La recherche a été menée par Leonie Uhl, Amel Aziba et Sinah Löbbert, avec des collègues de l’Université de Würzburg (JMU), du Massachusetts Institute of Technology (USA) et du CHU de Würzburg. L’étude a été dirigée par Martin Eilers, titulaire de la chaire de biochimie et de biologie moléculaire à la JMU, dans le cadre de l’équipe KOODAC de Cancer Grand Challenges. Le financement a été assuré par Cancer Research UK, la Children Cancer Free Foundation (Kika) et l’Institut national du cancer français (INCa) via l’initiative Cancer Grand Challenges. Un soutien supplémentaire a été apporté par une Advanced Grant du Conseil européen de la recherche attribuée à Martin Eilers.

Ces résultats suggèrent une nouvelle orientation pour le développement de médicaments. Les tentatives visant à bloquer complètement MYC ont été difficiles, car la protéine est également essentielle aux cellules normales. L’inhiber totalement peut provoquer des effets indésirables nocifs. Le mécanisme nouvellement identifié offre une option plus sélective. Au lieu d’éteindre entièrement MYC, de futurs médicaments pourraient inhiber spécifiquement sa capacité à se lier à l’ARN. Cela laisserait potentiellement intacte sa fonction pro-croissance, tout en levant le « manteau d’invisibilité » de la tumeur. En théorie, cela permettrait au système immunitaire de détecter et d’attaquer à nouveau les cellules cancéreuses.

Dans une recherche distincte, des scientifiques de Monash University, en collaboration avec Harvard University, rapportent avoir trouvé un moyen d’éteindre de manière permanente des gènes qui aident les cancers à survivre. Si l’approche se confirme lors de tests supplémentaires, elle pourrait ouvrir la voie à un nouveau type de traitement, reposant sur des cures plus courtes et entraînant moins d’effets secondaires sévères que ceux souvent associés à une thérapie anticancéreuse longue et continue. L’équipe a décrit ces travaux dans Nature Cell Biology.

Leur objectif est la thérapie épigénétique, qui vise à modifier le comportement des gènes plutôt qu’à réécrire les gènes eux-mêmes. L’épigénétique peut être considérée comme les instructions de fonctionnement de la cellule indiquant quand lire un gène et quand le maintenir silencieux. Les mutations cancéreuses peuvent corrompre ces instructions, verrouillant des programmes de croissance dangereux en position « marche ». Ce problème est particulièrement aigu dans certaines formes agressives de leucémie aiguë. Dans ces cas, une erreur génétique détourne la machinerie habituelle de contrôle des gènes de la cellule, maintenant des gènes pro-cancéreux activés en permanence.

Omer Gilan, Senior Research Fellow à la School of Translational Medicine et à l’Australian Centre for Blood Diseases de Monash University, a dirigé l’équipe qui a retracé une partie clé du mécanisme. Ils ont constaté que le ciblage des protéines épigénétiques Menin ou DOT1L peut éteindre de façon permanente des gènes responsables du cancer dans des cellules leucémiques. Menin et DOT1L font partie de la boîte à outils moléculaire utilisée par les cellules pour gérer l’activité génique, y compris des signaux chimiques qui contribuent à maintenir un programme génique dans le temps.

Daniel Neville, doctorant à Monash University et premier auteur de l’étude publiée dans Nature Cell Biology, a expliqué que cette avancée s’appuie sur le concept de « mémoire » cellulaire lié à la protéine épigénétique DOT1L dans les cellules cancéreuses. Les médicaments utilisés pour cibler Menin effacent la mémoire fournie par DOT1L et continuent de tuer les cellules cancéreuses, même après l’arrêt du traitement. En réduisant la durée du traitement, les patients pourraient tolérer des doses plus élevées ou être éligibles à des thérapies supplémentaires afin d’améliorer les résultats.

La découverte doit être testée dans un essai clinique mené par Monash University et The Alfred, plus tard cette année. À mesure que les essais cliniques d’inhibiteurs de Menin se poursuivent, et notamment dans le cadre d’études en association, une meilleure compréhension du mode d’action de ces nouvelles thérapies pourrait permettre de les utiliser plus efficacement et avec un niveau de sécurité accru à l’avenir.