췌장암 세포, 증식과 치료 저항성 사이를 전환
NYU Langone Health 연구진은 췌장암 세포가 세포외기질(ECM)과의 거리 및 감지 능력에 따라 빠른 증식 상태와 항암화학요법 저항 상태 사이를 전환한다는 사실을 밝혀냈다. 이 발견은 단일 약물 치료의 한계를 보여주며, ECM 매개 자가포식 조절과 리소좀 기능을 함께 표적화하는 접근이 더 지속적인 항종양 효과를 낼 가능성을 시사한다.
새 연구에 따르면 췌장암 세포 주변 환경의 한 특징이 이들이 빠르게 자랄지, 아니면 항암화학요법에 내성을 갖게 될지를 결정한다. 연구 저자들은 이러한 암세포가 빠르게 적응하고 생물학적 반응을 전환하는 능력 때문에 더 잘 생존하고 치료가 더 어려워진다고 말한다.
NYU Langone Health 연구진이 주도한 이번 연구는 췌장암 세포가 자가포식(autophagy) 수준을 조절하는 방식의 새로운 측면을 보여준다. 자가포식은 세포가 생존을 위해 자신의 구성 성분을 분해해 영양분으로 전환하는 "자가 포식" 과정이다. 이 과정이 활성화되면 암세포는 분열과 증식보다 생존에 집중하게 되며, 이는 빠르게 분열하는 세포를 공격하도록 설계된 항암화학요법으로부터 암세포를 보호한다. 반대로 자가포식 수준이 낮으면 세포는 더 빠르게 증식한다.
2월 16일 학술지 Cell에 온라인 게재된 이번 연구는 췌장암 세포가 자가포식 수준을 높일지 여부를 결정하는 주요 요인 가운데 하나가 종양 내에서 암세포를 둘러싸며 환자 예후를 악화시키는 섬유 구조인 세포외기질(ECM)을 감지하는 능력임을 보여준다.
저자들은 정상세포와 암세포 모두 특정한 방향성을 제공하는 ECM에 고정되어 있을 때 가장 잘 자란다고 말한다. ECM을 감지하지 못하는 비고정성 암세포는 자가포식 수준을 높인다. 구체적으로 연구팀은 암세포가 integrin subunit α3 (integrinα3) 라는 표면 단백질을 통해 laminin과 같은 특정 ECM 구조 단백질을 감지한다는 사실을 확인했다.
이번 연구에서 연구팀은 체내 종양의 성장 방식을 모사하는 젤 형태 물질에 3차원 구형으로 묻힌 췌장암 세포 군집을 배양했다. 연구진은 형광 단백질을 이용해 자가포식 수준이 높은 세포와 낮은 세포를 추적했다.
연구팀은 역사적으로 영양 공급 여부에 의해 조절되는 것으로 알려졌던 췌장암 세포의 자가포식 수준이 ECM의 유형이나 구조와 관련된 국소 변화를 감지함으로써도 조절될 수 있음을 확인했다.
연구진은 췌장 종양에서 암세포와 ECM 사이의 거리가 같은 종양 안에 두 개의 뚜렷한 세포 집단을 만든다는 사실을 발견했다. 한 집단은 ECM을 감지하므로 자가포식 수준이 낮고 증식 속도가 높다. ECM에서 더 멀리 떨어진 두 번째 집단은 자가포식 수준이 높고 항암화학요법에서 더 잘 살아남을 수 있다. 저자들은 이 때문에 단일 약물만으로는 췌장 종양 내 대부분의 암세포를 성공적으로 표적화할 가능성이 매우 낮다고 말한다.
이와 관련해 환자에서 자가포식을 차단하도록 Food and Drug Administration의 승인을 받은 유일한 약물인 hydroxychloroquine 도 단독요법으로는 제한적인 성공만을 보여왔다. 저자들에 따르면 이는 이 약물이 종양에 도달할 수 있는 양이 적고, 모든 암세포가 고자가포식 상태에 있는 것은 아니기 때문일 가능성이 크다.
향후 치료 설계를 염두에 두고 연구진은 구형체 배양에서 integrinα3를 유전학적으로 억제했으며, 그 결과 거의 모든 암세포가 고자가포식 상태로 강제 전환됐다. 이로 인해 자가포식을 방해하는 hydroxychloroquine의 암세포 살상 효과가 훨씬 커졌다. 실제로 integrinα3를 제거했을 때 hydroxychloroquine 단독 투여와 비교해 암세포 생존율이 50% 감소했다.
또 다른 일련의 실험에서 연구진은 integrinα3의 활성이 변할 때 그 신호를 암세포 내부로 전달하는 단백질인 NF2 가 없도록 암세포를 조작했다. NF2는 integrinα3 신호를 억제하므로, 이를 제거하면 세포의 자가포식이 유의하게 감소한다. 중요한 점은 이것이 자가포식 과정뿐 아니라 암세포가 사용하는 다른 생존 경로에도 중요한 리소좀의 기능을 늦춤으로써 일어난다는 것이다. NF2 결손에 의해 유도된 자가포식 및 리소좀 억제는 췌장 종양 성장을 현저히 줄이고 암세포 사멸을 유발했다.
연구진은 현재 자가포식을 차단하도록 설계된 전략들이 단기간에는 효과적이지만, 이후 암세포가 적응하면서 실패한다고 말한다. 이들은 이번 결과가 ECM 매개 자가포식 조절과 리소좀 기능을 동시에 표적화하는 전략이 더 오래 지속되는 항종양 반응을 제공할 수 있음을 시사한다고 밝혔다.
이번 연구는 National Cancer Institute 보조금 P30CA016087, R37CA289040, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38, 1R01CA251726-01A1의 지원을 받았다.