Cientistas revelam como o câncer se esconde do sistema imunológico e formas de desligar genes do câncer

Uma equipe internacional de pesquisadores identificou um processo biológico crítico que ajuda o câncer de pâncreas a crescer e a evitar a detecção pelo sistema imunológico. Quando eles interferiram nesse processo em estudos com animais, os tumores diminuíram de forma dramática. As descobertas foram publicadas na revista Cell.

Os pesquisadores se concentraram em MYC, uma proteína há muito reconhecida como uma das principais forças na biologia do câncer. O MYC é conhecido como uma oncoproteína porque estimula as células a se dividir e se multiplicar. Em muitos tipos de tumores, essa proteína é um dos impulsionadores centrais da divisão celular e, portanto, do crescimento tumoral descontrolado. Ainda assim, permanecia um mistério importante: tumores com alta atividade de MYC crescem de forma agressiva, mas muitas vezes escapam da detecção pelo sistema imunológico.

O estudo revela que o MYC faz mais do que ativar genes que promovem o crescimento. Sob condições de estresse dentro de tumores em rápida expansão, o MYC muda seu comportamento. Em vez de se ligar ao DNA, ele passa a se ligar a moléculas de RNA recém-formadas. Essa mudança desencadeia uma reação em cadeia. Múltiplas proteínas MYC se reúnem em aglomerados densos conhecidos como multímeros, formando estruturas que atuam como condensados moleculares. Esses aglomerados atraem outras proteínas, especialmente o complexo exossomo, concentrando-as em um único local dentro da célula.

Em seguida, o complexo exossomo realiza uma operação de “limpeza”. Ele degrada híbridos RNA-DNA, que são subprodutos defeituosos da atividade gênica. Normalmente, esses híbridos funcionam como fortes sinais internos de alerta, avisando ao sistema imunológico que algo anormal está acontecendo dentro da célula. Ao organizar a remoção de híbridos RNA-DNA, o MYC efetivamente desliga esses sinais de alerta antes que eles possam desencadear uma resposta imune. Sem esses sinais, o sistema imunológico nunca recebe a mensagem de que o câncer está presente.

A equipe demonstrou que essa função de camuflagem depende de uma região específica de ligação a RNA dentro da proteína MYC. É importante notar que essa região não é necessária para o papel do MYC em estimular a divisão celular, o que significa que a atividade da proteína de promover crescimento e sua função de evasão imune são separadas em nível mecanístico.

Para testar a importância dessa região de ligação a RNA, os pesquisadores criaram proteínas MYC que não conseguiam mais se ligar ao RNA. Os resultados em modelos animais foram impressionantes. Enquanto tumores pancreáticos com MYC normal aumentaram de tamanho 24 vezes em 28 dias, tumores com uma proteína MYC defeituosa colapsaram no mesmo período e encolheram 94 por cento — mas apenas se os sistemas imunológicos dos animais estivessem intactos. Isso mostrou que, uma vez que o sistema imunológico pôde reconhecer o tumor, ele teve um papel decisivo na redução de seu tamanho.

A pesquisa foi liderada por Leonie Uhl, Amel Aziba e Sinah Löbbert, em colaboração com colegas da University of Würzburg (JMU), do Massachusetts Institute of Technology (USA) e do Würzburg University Hospital. O estudo foi dirigido por Martin Eilers, Chair of Biochemistry and Molecular Biology na JMU, como parte da equipe Cancer Grand Challenges KOODAC. O financiamento veio do Cancer Research UK, da Children Cancer Free Foundation (Kika) e do French National Cancer Institute (INCa) por meio da iniciativa Cancer Grand Challenges. Apoio adicional foi fornecido por um Advanced Grant do European Research Council concedido a Martin Eilers.

As descobertas sugerem uma nova direção para o desenvolvimento de medicamentos. As tentativas de bloquear completamente o MYC têm sido difíceis porque a proteína também é essencial para células normais. Desligá-la por completo pode causar efeitos colaterais prejudiciais. O mecanismo recém-identificado oferece uma opção mais seletiva. Em vez de desligar totalmente o MYC, futuros medicamentos poderiam inibir especificamente apenas sua capacidade de se ligar ao RNA. Isso potencialmente deixaria sua função de promover crescimento intacta, mas removeria o “manto de invisibilidade” do tumor. Em teoria, isso permitiria que o sistema imunológico detectasse e atacasse novamente as células cancerígenas.

Em uma pesquisa separada, cientistas da Monash University, em parceria com a Harvard University, relatam ter encontrado uma maneira de desligar permanentemente genes que ajudam os cânceres a sobreviver. Se a abordagem se confirmar em testes adicionais, ela pode apontar para um novo estilo de tratamento, com cursos mais curtos e menos efeitos colaterais severos, que frequentemente acompanham a terapia oncológica longa e contínua. A equipe descreveu o trabalho em Nature Cell Biology.

O foco deles é a terapia epigenética, que busca mudar como os genes se comportam, em vez de reescrever os próprios genes. A epigenética pode ser entendida como as instruções operacionais da célula sobre quando ler um gene e quando mantê-lo silencioso. Mutações do câncer podem corromper essas instruções, travando programas perigosos de crescimento na posição “ligado”. Esse problema é especialmente agudo em algumas formas agressivas de leucemia aguda. Nesses casos, um erro genético assume o controle do maquinário usual de regulação gênica da célula, mantendo genes promotores de câncer ligados 24 horas por dia.

Omer Gilan, Senior Research Fellow na School of Translational Medicine e no Australian Centre for Blood Diseases da Monash University, liderou a equipe que rastreou uma parte-chave do mecanismo. Eles descobriram que direcionar as proteínas epigenéticas Menin ou DOT1L pode desligar permanentemente genes causadores de câncer em células de leucemia. Menin e DOT1L fazem parte do conjunto de ferramentas moleculares que as células usam para gerenciar a atividade gênica, incluindo sinais químicos que ajudam a sustentar um programa gênico ao longo do tempo.

Daniel Neville, doutorando da Monash e primeiro autor do estudo em Nature Cell Biology, explicou que o avanço se baseia no conceito de “memória” celular ligado à proteína epigenética DOT1L em células cancerígenas. Os medicamentos usados para direcionar Menin apagam a memória fornecida por DOT1L e continuam eliminando as células cancerígenas, mesmo após o término do tratamento. Ao reduzir o período de tratamento, os pacientes podem tolerar doses mais altas ou ser elegíveis para terapias adicionais, a fim de melhorar os resultados.

A descoberta deverá ser testada em um ensaio clínico conduzido pela Monash University e pelo The Alfred, ainda este ano. À medida que os ensaios clínicos de inibidores de Menin continuam — e, particularmente, avançam para estudos de combinação —, compreender melhor como essas novas terapias funcionam pode permitir que sejam utilizadas de forma mais eficaz e com maior grau de segurança no futuro.