고형암과 선택적 암세포 사멸 겨냥한 CAR T세포 치료의 진전
연구진이 고형암에서 prostaglandin E2에 의한 면역억제를 피하도록 설계된 CAR T세포와, 정상 B세포를 보존하면서 IGHV4-34 양성 암세포만 겨냥하는 CART4-34를 개발했다. 두 접근법은 각각 고형암 치료 한계와 비선택적 B세포 제거 문제를 해결할 가능성을 보여준다.
Title: 고형암과 선택적 암세포 사멸 겨냥한 CAR T세포 치료의 진전
Label: 고형암 대상 CAR T세포 치료의 진전
Summary: 연구진이 고형암에서 prostaglandin E2 억제를 극복하는 변형 CAR T세포와, 건강한 면역세포는 보존하면서 IGHV4-34를 표적하는 선택적 치료법을 개발했다. 이는 현재 치료의 주요 한계를 해결하는 접근법이다.
Highlights:
- prostaglandin E2 수용체를 침묵화한 변형 CAR T세포는 전임상 모델에서 유방암과 췌장암 종양을 억제했고, 인간 종양 샘플에서도 매우 높은 효과를 보였다
- CART4-34 치료는 IGHV4-34를 지닌 암세포만 선택적으로 파괴하고 정상 B세포는 보존했으며, 이는 원발성 유리체망막 림프종 사례의 63.6%, 원발성 중추신경계 림프종 사례의 34.7%에서 확인됐다
- PGE2를 침묵화한 CAR T세포의 임상 연구는 우선 림프종 환자를 대상으로 진행될 예정이며, 현재까지 CAR T 치료의 혜택을 본 림프종 환자는 절반에 barely half have benefited from CAR T therapy to date
- 현재 적격 환자 중 실제로 필요한 CAR T 치료를 받는 비율은 25%~30%에 불과해, 치료 접근성 측면에서 상당한 전달 격차가 존재한다
Content: LMU University Hospital 연구진은 치료용 CAR T세포가 더 이상 prostaglandin E2의 수용체를 생성하지 못하도록 유전적으로 조작해, 이 세포들이 고형 종양 부위를 파괴할 수 있도록 했다. 이렇게 변형된 세포는 더 이상 대사산물인 prostaglandin E2에 의해 차단되지 않는다. prostaglandin E2는 T세포 표면의 특수 수용체에 결합해 종양 미세환경에서 T세포 기능을 억제하는 물질이다. 이 연구는 Nature Biomedical Engineering에 게재됐다.
2024년 이 연구진은 이미 대사산물 prostaglandin E2가 종양 주변에서 T세포, 즉 면역계의 살상세포를 차단해 암세포를 공격하지 못하게 할 수 있음을 보여준 바 있다. 이는 치료용 CAR T세포가 대장암이나 췌장암 같은 고형암에 대해 성과를 내지 못한 이유 중 하나다.
University of Tübingen과 긴밀히 협력한 Institute of Clinical Pharmacology의 면역약리학 팀은 유방암 또는 췌장암 모델에서 변형된 CAR T세포의 효과를 입증했으며, 이들 CAR T세포는 종양을 억제 상태로 유지했다. 또한 이 CAR T세포는 췌장암, 대장암 또는 신경내분비종양 환자의 인간 종양 샘플에서도 매우 높은 효과를 보였다.
조만간 이 접근법을 임상 연구에서 시험할 수 있을 전망이다. 초기에는 고형암 환자가 아니라 림프종 환자를 대상으로 하게 된다. 지금까지 CAR T 치료의 혜택을 본 림프종 환자는 절반에 불과하다. 연구 결과에 따르면 PGE2를 침묵화한 치료는 훨씬 더 성공적일 가능성이 높다. 이것이 입증되면 적절한 자금이 확보될 경우 고형암 환자를 대상으로 한 연구가 뒤따를 수 있다.
별도의 연구에서 University of Pennsylvania가 이끈 연구팀은 암세포에서는 흔하지만 정상세포에서는 드문 특정 표면 단백질을 선택적으로 공격하는 CAR-T세포인 CART4-34를 개발했다. 이 치료법은 국제학술지 Science Translational Medicine에 보고됐다.
미국 Food and Drug Administration (FDA)이 승인한 현재의 CD19 CAR-T 치료는 B세포 표면의 CD19라는 분자를 표적해 이를 파괴하는 방식으로 작동한다. 문제는 CD19가 암세포뿐 아니라 정상 B세포에도 존재한다는 점이다. B세포는 감염과 싸우기 위한 항체를 자연적으로 생성하는 면역세포다. CD19 CAR-T 치료에서는 정상 B세포도 함께 제거돼 환자가 장기적인 면역억제 상태에 놓이게 된다. 더욱이 재발 사례에서는 암세포가 CD19 발현을 잃어 CAR-T세포에 보이지 않게 되는 항원 음성 회피가 상당수에서 보고된다.
연구팀은 암세포에는 풍부하지만 정상세포에는 드문 표적을 찾는 데 주력했다. IGHV4-34 유전자는 정상 B세포의 약 5%에만 존재한다. 반면 B세포가 암성으로 변해 발생하는 림프종과 백혈병에서는 훨씬 높은 빈도로 발견된다.
이들 혈액암 74,930건에 대한 연구팀의 분석 결과, 이 유전자는 원발성 유리체망막 림프종(PVRL) 환자의 63.6%, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 환자의 34.7%, 그리고 미만성 거대 B세포 림프종의 한 아형(ABC-DLBCL) 환자의 30.2%에서 존재했다.
초기 버전은 세포 수준의 in-vitro 실험에서 암세포를 선택적으로 파괴했다. 그러나 암세포를 이식한 생쥐에서 시험했을 때 효과는 기존 CD19 CAR-T 치료보다 낮았다. 원인은 구조적 문제였다. 표적 B세포 수용체(BCR)가 CD19보다 세포막에서 더 멀리 돌출돼 있어 CAR-T세포가 암세포에 가까이 접근하기 어려운 것으로 나타났다. 연구팀은 세포 바깥으로 뻗어 있는 CAR의 링커 영역을 크게 단축해 CAR-T세포가 암세포에 더 밀착해 결합할 수 있도록 했다.
개선된 CART4-34는 미만성 거대 B세포 림프종을 이식한 생쥐에서 기존 CD19 CAR-T와 동등한 종양 억제 효과와 생존율 개선을 보였다. 건강한 공여자의 B세포와 공동배양한 뒤 유전 분석한 결과, CART4-34는 IGHV4-34를 지닌 세포만 감소시켰고 다른 정상 B세포에는 영향을 주지 않았다. 즉, 면역 기능은 보존하면서 암세포만 선택적으로 제거한 셈이다.
이 치료는 자가면역질환인 루푸스에도 적용 가능성을 보였다. 상당수의 루푸스 환자에서 IGHV4-34 항체가 높은 수준으로 발견되며, 이는 질환의 중증도와 연관된다. 루푸스 환자 세포를 이용한 실험에서 CART4-34는 IGHV4-34를 지닌 문제 세포와 그 자가항체만 제거했고 정상 B세포는 보존했다.
연구팀은 IGHV4-34를 보유한 혈액암 환자 또는 중증 루푸스 환자를 대상으로 첫 임상시험을 계획하고 있다.
CAR T세포를 이용해 암 환자의 면역체계를 종양세포로 향하게 함으로써 생명을 위협하는 질환에 맞서는 방식은 특정 백혈병(혈액암)과 림프종(림프절암) 환자에서 흔히 매우 우수한 효과를 보인다. CAR-T는 chimeric antigen receptor modified T cell을 뜻한다. 암세포는 이 면역세포들의 정상적인 공격을 피하기 위해 다양한 분자적 속임수를 사용한다. 그 결과 면역세포는 더 이상 적인 암세포를 인식하지 못하게 된다. 현대 치료에서는 환자에게서 T세포를 채취해 표면에 특정 단백질(CD19)을 생성하도록 유전적으로 조작할 수 있다. 이렇게 변형된 CAR T세포를 다시 체내에 주입하면 CD19 덕분에 CAR T세포가 암세포를 인식하고 정밀하게 결합하게 된다. 그 결과 암세포는 사멸한다.
그러나 대장암, 췌장암, 전립선암, 폐암과 같은 고형암은 CAR T세포를 무력화하는 기전을 발달시켜 왔다. 고형암은 항원 이질성, 제한적인 T세포 침윤, 억제적인 종양 미세환경 때문에 오랫동안 CAR-T 개발자들에게 도전 과제로 남아 있었다.
CAR T세포 치료의 효과에도 불구하고 상당한 전달 격차가 존재한다. 적격 환자 중 실제로 필요한 CAR T 치료를 받는 비율은 25%~30%에 불과하다. 기존 치료에 대한 환자 접근성만 최적화해도 거대세포 림프종의 완치율을 3배로 높일 수 있다.
2010년 여름 시작된 소규모 파일럿 연구에서는 다른 치료 선택지를 모두 소진한 일부 백혈병 환자들이 CAR T세포라 불리는 실험적 치료를 받은 뒤 4년이 넘도록 질병의 흔적이 전혀 남지 않은 것으로 나타났다. 14명의 환자가 참여한 이 연구에는 성인에서 가장 흔한 백혈구암인 만성 림프구성 백혈병(CLL)에 대해 표준치료의 효과를 보지 못한 환자들이 등록됐다. 치료를 가장 먼저 받은 환자는 5년 후에도 암이 없었고, 처음 등록된 3명 중 또 다른 1명도 여전히 관해 상태를 유지하고 있다. 4명, 즉 29%에서는 모든 암 징후가 사라졌지만, 이 중 1명은 치료와 무관한 감염으로 약 2년 후 사망했다. 또 다른 4명은 종양이 일부 감소했으며, 반응 지속기간은 평균 약 7개월이었다. 6명, 즉 43%는 치료에 반응하지 않았고, 이들의 백혈병은 1~9개월 내 진행했다.